2024年5月18日
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A2 Bio宣布其在研逻辑门控CAR-T细胞疗法A2B694的1期剂量递增临床试验EVEREST-2（NCT06051695）已经完成首例患者给药。该临床试验将评估安全性，并确定A2B694在表达间皮素的实体瘤患者中的推荐剂量，包括卵巢、间皮瘤、胰腺、结肠直肠和非小细胞肺癌，以及HLA-A*02表达缺失的患者。
A2B694是A2 Bio使用其专有Tmod平台进行临床开发的第二种自体CAR-T细胞疗法，采用双受体设计，由靶向肿瘤细胞的“激活剂”和保护正常细胞的“阻滞剂”组成。这种双受体设计旨在让候选疗法靶向表达间皮素（MSLN）但缺乏HLA-A*02抗原的肿瘤。HLA-A*02容易在肿瘤细胞中丢失，但可以存在于符合条件的患者群体的正常细胞中，这种设计能够提升产品的安全性，实现精确、个性化且有效的靶向杀伤。
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A2 Bio是一家专注于开发一流的逻辑门控细胞疗法，以解决癌症中未满足需求的企业 。其Tmod平台可以设计出具有不同组合的逻辑门CAR-T细胞疗法，支持自体和异体两种形式。其“阻滞剂”可作为自驱动安全开关，保护正常细胞，有可能克服毒性障碍。这也是利用了肿瘤细胞不可逆的“遗传损失”的特点，使得对肿瘤细胞的特异性大大提升。
目前，A2 Bio已经建立了多种管线，其中进展较快的还有A2B530，这是一款靶向表达癌胚抗原（CEA）但缺乏HLA-A*02抗原的肿瘤。目前，该候选产品正在1期临床研究阶段。
逻辑门细胞疗法兴起，已有先“吃螃蟹”者
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目前，逻辑门CAR-T细胞属于比较新的赛道，临床前研究占绝大部分，且其实现技术也比较困难，从临床前到临床的转化也存在诸多难点，仅有少数企业布局了这一领域。A2 Bio也算是逻辑门CAR-T细胞疗法赛道中的第一梯度企业，此外进展比较快的还有Arsenal Biosciences、ImmPACT Bio等；Senti Bio也布局了逻辑门，不过主攻CAR-NK。
Arsenal Biosciences
Arsenal是一家专注于可编程细胞疗法的企业，致力于整合基于CRISPR的基因组工程、合成生物学以及机器学习等技术，以推动免疫细胞疗法的开发。曾登上2023年9月知名行业媒体Endpoints推出的年度“生物医药最具潜力新锐”（Biopharma's Most Promising Startups in 2023）榜单。
目前，该企业已经建立了包含可编程T细胞平台、CITR平台、合成技术平台、逻辑门控平台等在内的多个技术平台。其中，CITE技术平台是基于一种高特异性的CRISPR方法，通过电穿孔介导，将编码的DNA递送到T细胞基因组中，并在特定位点插入，CITE最大限度地降低了病毒载体固有的插入诱变风险，并最大限度地提高了可以插入T细胞基因组的潜在有效载荷。合成技术平台主要是为了开发增强的CAR-T细胞疗法，赋予CAR-T细胞新的功能，以提高效力、规避抑制性肿瘤微环境以及延缓T细胞耗竭，为患者带来更大的抗肿瘤益处。逻辑门控平台主要是开发AND门，支持进行“定制”逻辑门控的触发条件，以制造更加精准的细胞疗法，治疗更多的肿瘤类型。
在此基础之上，Arsenal已经开发了多款在研管线。AB-1015就是一款已经进入到临床1期的候选产品，包含了一个AND逻辑门，该逻辑门由一个启动受体（PrimeR）和一个可被PrimeR激活上调的可诱导CAR组成，旨在要求卵巢癌内两种不同的抗原共同表达，靶向ALPG/P和MSLN，以增强肿瘤特异性和安全性；另外还包含合成短发夹RNA的模块，旨在通过药物调节基因表达，从而增强T细胞在肿瘤微环境中功能。
另外，AB-2100已经进入到1/2期临床试验阶段，其是一种通过CRISPR介导的单一转基因敲入安全位点而产生的候选ICT细胞产品，其编码一个转录调控的AND门，该门包含一个针对PSMA的启动受体（PrimeR）和一个针对CA9抗原的可诱导CAR。有研究表明，有超过70%的原发性和转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）上共表达PSMA和CA9，只有当这两个靶点同时存在时，才能激活T细胞肿瘤杀伤作用。另外，AB-2100还包括针对Fas和TGFBR的短发夹RNA（shRNA），旨在提升肿瘤杀伤活性，减少耐药性。
值得一提的是，Arsenal还有多款处于临床前阶段的候选产品，并与BMS达成过合作。
ImmPACT Bio
ImmPACT Bio成立于2017年，其特有的基于逻辑门的CAR-T平台可解决癌症治疗中的关键生物学挑战，如抗原逃逸、脱靶毒性和免疫抑制肿瘤微环境。目前，该公司已建立了“OR-Gate”CAR、激活性/抑制性“NOT-Gate”CAR以及TGF-β CAR三大技术平台，相关管线布局涉及血液系统恶性肿瘤以及肺癌和脑胶质瘤。
ImmPACT的领先项目IMPT-314就是“OR-Gate”CAR-T，旨在解决抗原逃逸问题，激活性/抑制性“NOT Gate”CAR组合可特异性区分肿瘤细胞和正常细胞。在2023年9月，IMPT-314已经完成1/2期临床试验的首例患者给药。
Senti Bio
Senti Bio是由卢冠达、Philip Lee、Jim Collins和Wilson Wong博士创立的，在利用合成生物学设计“基因回路”以改善细胞和基因治疗产品方面处于领先地位。其专有平台包括特定的基因回路技术，如逻辑门、小分子调节器、组合有效载荷和合成启动子等。
Senti Bio在clinical trails网站上，登记了一项现货型NK细胞疗法SENTI-202的临床研究，这是一款基于逻辑门技术的CAR-NK，其激活CAR靶向CD33和/或FLT3；抑制性CAR则通过在健康造血干细胞（HSCs）上特有表达的内皮素（EMCN）保护抗原提供潜在的改善安全性和增加治疗窗口。
在此前的临床前研究中，SENTI-202在体外已经显示出了对AML和MDS肿瘤细胞的广泛杀伤能力，并且在体内模型中显示出抑制肿瘤生长和延长小鼠生存期的能力。
总结
eMedClub
随着免疫细胞疗法领域的不断发展，逻辑门细胞疗法作为一种新兴的治疗策略，正逐渐展现出其在癌症治疗中的巨大潜力。不过，当下逻辑门细胞疗法在技术较难，同时如果利用基因编辑做多点位修饰，可能会引发新的安全性问题，能否按照预期构想的实现效果也需要进一步验证；在生产方面，逻辑门细胞疗法的制备难度比传统细胞疗法更加复杂，需要生产成本也会上升，这可能会对未来商业化带来挑战……不过作为一种新兴技术，业内还是比较看好其发展，我们也期待未来有更多临床数据来验证其优势。
参考资料：
1.企业官网
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