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美国CAR-T疗法，没有第二玩家
氨基观察
2024-2-511:04北京
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不管是Kymriah还是Abecma，在CAR-T疗法领域的地位都毋庸置疑。
Kymriah不仅是首个上市的CD19 CAR-T疗法，更是CAR-T疗法的开拓者。
2017年8月，Kymriah凭借针对急性淋巴性白血病的不错疗效获批上市，成为全球第一款上市的CAR-T疗法，带领肿瘤治疗进入新时代。
Abecma则是BCMA CAR-T疗法的开拓者。
不过，从这两名开拓者目前的表现来看，似乎略显尴尬。毕竟，Kymriah、Abecma在美国市场，均处于节节败退之中。
2023年第四季度，Abecma在美国的销售额只有5600万美元，距离巅峰时期已经腰斩；Kymriah在DLBCL领域的站位也持续下滑。
两者的困境都极为相似：遭遇了更强力对手的狙击。
走上神坛，又快速陨落。或许，Kymriah、Abecma在用自己的经历，告诉市场一个残酷事实：美国CAR-T疗法，没有第二玩家。
/ 01 / 持续下滑的Abecma
作为全球首款上市的BCMA CAR-T疗法，Abecma开始的表现可谓惊艳。
上市首年销售额为1.64亿美元，2022年销售额为3.88亿美元，同比增长136%。所有人都认为，Abecma有望成为BMS下一个重磅产品。
然而，现实却极其残酷。2023年，Abecma全球收入为4.72亿美元，同比增长22%。增速快速下滑的背后，是其遇到了增长困境。
如果拆分其季度表现，这一困境更为明显，其在美国市场的份额正在一步步被蚕食：
2023年第四季度在美国的销售额为5600万美元。相比之下，去年第三季度为6900万美元，第二季度为1.15亿美元，第一季度为1.18亿美元。
基于这一表现来看，Abecma的前途显然让人担忧。
表面看，去年一个工厂进行维护停工，影响了Abecma的产能，最终导致其放量受到影响。但更深层次的原因则在于，竞争对手强生/传奇生物的Carvykti，实力太强。
目前，Abecma与Carvykti获批适应症均为末线治疗多发性骨髓瘤。但是，Carvykti展示出更强的疗效。
在这种背景下，虽然Carvykti获批上市时间比Abecma晚了一年，但去年三季度Carvykti销售额已经达到1.52亿美金，首次超越了Abecma。2023年第四季度，Abecma延续了亮眼表现，收入达到1.59亿美元。
对此，BMS也坦然承认，Abecma遭遇了强力围剿；与此同时，BMS还表示，Abecma会在2024年重回增长轨迹。
逻辑在于三点：第一，Abecma正在寻求适应症的扩充，以覆盖更多骨髓瘤患者群体；第二，公司在开设新客户和扩大制造工厂的辐射范围；第三，公司在试图改变人们对Abecma疗效的误解，并加强其安全性，特别是与其神经毒性相关的安全性。
那么，Abecma能否如愿呢？
/ 02 / 率先坠落的Kymriah
Abecma能否如BMS所愿重回增长，尚不可知，但如果Abecma继续沉沦，或许也不会令人感到意外。
这一点，全球首款CAR-T疗法Kymriah已经有过诠释。
虽然Kymriah开启了CAR-T疗法的新时代，但CAR-T时代似乎不属于Kymriah，其高光时刻没有持续太久。
2022年，也就是获批上市的第6年，Kymriah就卖不动了。
具体来看，2022年美国市场方面，其1.96亿美元，同比下滑15%，海外其它市场收入达到3.4亿美元，同比下滑5%，这才保住了颜面。
2023年，Kymriah收入继续下滑，总收入为5.08亿美元，掉出了诺华前二十大药物行列，因此诺华不再公布其季度业绩表现。
虽然收入下滑比重看似有限，但这是建立在核心适应症不断扩充的基础上。
目前，其已获批用于治疗r/r儿童和年轻人急性淋巴细胞白血病 （ALL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）。
实际上，从诺华近两年的财报，我们能够发现，在DLBCL领域，Kymriah一直处于节节败退的境地。核心原因在于，从临床数据来看，Kymriah处于劣势地位。
海外共有三款用于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的CAR-T疗法上市，分别为上文提到的Kymriah、Yescarta和Breyanzi。
如上图所示，三款产品中，Kymriah的治疗效果，包括客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），均显著低于其它两款产品；与此同时，Kymriah的细胞因子释放综合症（CRS）等副作用，却显著高于其它产品。
疗效、安全性劣势，让Kymriah在激烈的市场竞争中，率先坠落。
/ 03 / 来自失意者的启示
对于全球CAR-T市场来说，两名开拓者的高开低走，未尝不是一个启示。
要想在美国脱颖而出，疗效非常关键。核心原因在于，医生群体十分关注一款药物的疗效以及安全性数据，这就导致潜在me worse不存在突围的空间。
这在阿尔兹海默症领域得到过诠释。价格高昂但尚未完全用临床数据证明自己的Aduhelm，被医生纷纷拒绝开具处方，最终导致Aduhelm快速失败。
回到CAR-T疗法领域，虽然不同选手并没有明确的头对头数据。但是我们也能看到，海外医疗机构等不同主题发起的真实世界研究数目不少，因此医生群体对于不同药物的疗效差异，也会拥有深刻认知。正如BMS所说，市场认为Abecma疗效更差。
与此同时，美国医疗体系下的跨适应症（或者说跨线）使用产品情况发生较少。因此，适应症单一或者较少的CAR-T疗法，一旦在某个领域遭遇狙击，其销售额会快速缩水。
当然，疗效之外的商业化策略和能力，也会在某种程度上影响需求。
例如，Kymriah的定价不仅比竞争对手更高（Kymriah 在美国的定价为 47.5 万美元，Yescarta 为 37.3 万美元），并且制备周期也更长期（Yescarta：2-3 周；Kymriah：3-4 周），因此在市场趋近饱和的情况下，Yescarta 方面具备一定的竞争优势。
不过，在更注重疗效的美国市场，商业化策略和能力更多只是辅助。
对于一家药企而言，更核心的是做到“更早”或者“更好”。如果不能满足这些指标，那么最终的结局大概率是不尽如人意。
网页链接 - CAR-T疗法的压力时刻：艰难的制造、更高的标准 - 今日头条
对于CAR-T疗法来说，挑战绝不仅限于CMC问题。
就在11月，CAR-T疗法刚刚经历了来自总生存期（OS）数据的考验。原本，百时美施贵宝的CAR-T疗法Abecma三线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的申请，预计会在12月16日得到FDA的答案。
但在11月20日，Abecma三线治疗多发性骨髓瘤的补充适应症申请时间，遭到了FDA的推迟。背后的原因可能在于，FDA希望看到更多的OS数据。而这，是一个前所未有的变化。
过去，对于CAR-T疗法的上市申请，FDA只要求无进展生存期（PFS）或者客观缓解率（ORR）这一主要终点。比如说，2022年强生/传奇生物的CAR-T产品获批上市，依靠的就是98%的客观缓解率数据。
那么，为何FDA突然要开始审查OS数据了？这可能是因为，PFS或者ORR数据没有那么可靠。
过去，不少肿瘤药物虽然靠着无进展生存期或客观缓解率这些替代终点上市，但最终不少药物没能将这些替代终点，与OS这一金标准画上等号。所以FDA越来越希望药企能提供可靠的总生存期数据，以证明新的疗法真得可以帮助患者延长生命。
而对于Abecma来说，在临床试验中也的确出现了OS受到损害的可能。在《新英格兰医学杂志》一项III期临床研究的论文中，研究人员在附录中披露，Abecma组中有30%的患者死亡，而标准治疗组的患者死亡率为26%。
当然，FDA对CAR-T标准的提高究竟是只针对Abecma，还是针对全体CAR-T产品，尚未可知。但若真实情况是后者，对于一众CAR-T公司来说，将需要花费更多的时间和金钱在临床试验方面。
疗效遭遇质疑的同时，CAR-T疗法的安全性在过去一段时间内也被画上了一个问号。
11月28日，FDA宣布，正在调查已上市的CAR-T疗法是否会在极少数情况下导致T细胞恶性肿瘤。根据FDA不良事件报告系统（FAERS）数据，目前共有12例相关案例。
根据FDA的说法，当前所有已上市的CAR-T疗法，都需要关注这一风险。
当然，CAR-T疗法是否真的有致癌隐忧，以及致癌的原因均尚不明确，还需要更多真实世界的证据支持。
但不可否认，在这一桩桩负面事件之后，CAR-T疗法的日子不会太好过。
$传奇生物(LEGN)$ 网页链接 - 美国FDA调查CAR-T细胞疗法致癌风险 涉我国一药企 - 今日头条
美国FDA近日发布公告表示，正在调查CAR-T细胞疗法是否会在极少数情况下导致淋巴瘤（一种血癌）。据悉，此次调查覆盖在美国获批上市的所有六个产品，其中一个是我国南京传奇生物公司产品。
CAR-T细胞疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是全球最新的肿瘤治疗手段。全球第一个产品2017年诞生，目前全球只有十个CAR-T细胞疗法产品获批上市，其中有五个产品为我国企业生产。据悉，2022年，全球CAR-T疗法市场规模已接近30亿美金。
据悉，CAR-T细胞疗法的最大优势是个性化定制药物、仅需一次静脉输注，无需重复给药，不易被滥用，便于临床管理。最大缺点是因为制备复杂、成本比较高，国外售价240万元人民币/针左右，国内售价为120万元人民币/针左右。
FDA此次调查产品包括：百时美施贵宝公司的产品，诺华公司的产品，吉利德旗下的公司产品南京传奇生物公司产品。FDA 表示，虽然这些产品获批用途的整体获益继续超出其潜在风险，但 FDA 正在调查已确定的 T 细胞恶性肿瘤风险及所导致的严重后果，包括住院和死亡，并正在评估采取监管行动的必要性。
吉利德公司发言人说，到目前为止没有证据表明产品的治疗与新恶性肿瘤的发生有因果关系。
传奇公司相关人士表示，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，都与继发性癌症的风险增加有关。强生公司表示，已与FDA共享治疗后的监测数据，其产品迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益-风险比。
我国CAR-T细胞疗法产业已超越日本、欧洲等国家，与美国同步。目前全球只有十个CAR-T细胞疗法产品获批上市，其中五个产品为我国企业生产。此外，全球有近1000个CAR-T细胞试验，其中有445项在中国。
我国有不少企业正从事CAR-T产品研发和生产。赛赋医药首席科学家王全军也表示，FDA的调查充分体现了 “获益风险比最大化的研发评价思路贯穿于创新药物的整个生命周期”理念。
科济药业相关人士表示，这次事件对公司产品的研发和商业化进程没有实质影响。在研CAR-T产品临床试验治疗患者总数超过500例，未观察到T细胞肿瘤案例。
中源协和公司CSO张宇说，FDA可能会审慎考虑部分已上市或者未上市产品未来从末线延展到前线治疗领域的应用，市场空间拓展的难度可能增大。并且，不排除FDA对于未来新CAR-T产品批准的安全性把控会更加严格，可能会要求更长时间、更大规模甚至临床研究来证明产品的安全性。
做个小总结，传奇的西达基23年4季度环比增长不足5%；吉利德的两个产品4季度总销售额环比3季度差不多；bms的两款产品走势不一样，其中西达基的竞品下滑比较多，另一款环比增长10%左右；诺华的一款产品销售也不行。
网页链接 - 癌症常说的DFS/OS/PFS/MST/五年生存率 都是什么意思？ - 今日头条
癌症常说的DFS/OS/PFS/MST/五年生存率 都是什么意思？
麦语传声
2020-8-317:59
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癌症是一种可怕的慢性病，患者和患者家属需要通过不断的学习和病魔做斗争。平时在学习这些癌症相关的知识的时候，总会碰到一些不懂的专有名词，如DFS/OS/PFS/MST/五年生存率，这里麦语君对这些常用的词做了一个小小的归纳，方便大家学习。
无病生存（Disease-free survival，DFS）
是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间。该指标也常作为抗肿瘤药物III期临床试验的主要终点。通常是在根治性手术后作为辅助化疗时最常用的终点指标。DFS与OS相比，作为终点比较难以记录，因为它要求认真随访，及时发现疾病复发，而且肿瘤患者的死亡原因也很难确定。肿瘤患者常有合并症（如，心血管病），这些合并症可能会干扰对DFS的判断。且，肿瘤患者常死于医院外，不能常规进行尸检。
总生存期（Overall survival，OS）
从随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。确认病人因病或其他因素引起死亡的日期通常几乎没有困难，并且死亡的时间有其独立的因果关系。如果在生存期上有小幅度的提高，可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院就诊时或随访时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈来确认并进行相关记录，了解病人患病期间的生活质量和用药后各种症状的变化，了解并分析引起病人的死因。
无病进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）
通常定义为病人经过治疗，随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡，病人总的生存时间。PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的指标或症状影响。而且PFS的结果比生存期结果出现得更早，治疗过程中，病人一旦出现了症状，肿瘤复发了，过了无病进展生存期就要采取其他积极治疗手段，从而进一步改善患者的症状，延长生存时间。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性。
作为治疗终点的优点
（1）PFS反应了肿瘤的增长，而肿瘤的增长在很大程度上是造成肿瘤相关死亡的原因，因此具有一个作为替代终点很好的特性。
（2）PFS无需非要等到出现死亡事件，因此随访时间会大大缩短
（3）相比较overall survival，PFS的magnitude会更大，意思是什么呢？同样的两组治疗，两组间PFS的差异往往会比两组间overall survival的差异更大，也就是说我们需要更少的事件数来检验出差异来，这也就意味着病例数的大大缩减。
（4）较少受非研究药物治疗的影响。因为病人往往是在药物治疗无效即疾病出现进展的情况后才开始考虑换药，因此对于PFS的测量往往是在病人换药之前，这就使得PFS不像overall survival那样容易受非研究药物治疗的影响。
作为治疗终点的缺点
（1）PFS的确认对于许多种类的肿瘤比较困难。
（2）PFS的测量不如OS精确，因为PFS的测量主要依赖于一些放射学检查，某个病人在某次放射学检查时出现进展，那么它的进展日期就记录为放射学检查的这一天，其实很可能病人在这次放射学检查前早就出现进展了，只是没有进行放射学检查确定而已，因此在时间精度方面肯定不如死亡时间那么精确，特别是当放射学检查时间隔的比较长时。
（3）主观偏倚，因为进展与否最终还是由研究者根据放射学检查主观判定的。
（4）频繁的放射学检查，这一点就不用做过多解释。
中位生存期（Median Survival Time，MST）
又称半数生存期，即当累积生存率为50%时所对应的生存时间，表示有且只有50%的生病个体可以活过这个时间。通俗地讲，就是指病人经过某种药物或治疗手段治疗时，只剩下一半（50%）的病人的生存时间。如果有9个病人（奇数），按生存期从短到长排列，第5个病人的生存时间就是中位生存时间；如果有10个病人（偶数），按生存期从短到长排列，第5、6个病人的生存时间就是中位生存时间。
五年生存率
五年生存率是医学界为了统计癌症病人的存活率，比较各种治疗方法的优缺点，采用大部分患者预后比较明确的情况作为的统计指标。
癌症治疗的五年生存率是医生用来评价手术和治疗效果的，如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。这是因为癌症和其他疾病不同，难以治愈。不少患者经过手术切除、局部放疗和全身化疗之后，从表面上看，精神、饮食、休息都不错，能够像正常人一样工作和生活，生化指标、X线、超声甚至CT检查也发现不了任何异常，但在3年或5年后可能又出现肿瘤复发或转移。专家经过大量的临床观察和资料统计，发现肿瘤患者的复发和转移，大多数（占80%）是在手术根治术后3年左右，10%是发生在治疗后5年左右，这就形成了用“五年生存率”的概念去评价某一癌症的治疗效果。大量临床调查还发现，肿瘤患者如果能生存5年以上，发生复发和转移的仅占10%。所以“五年生存率”不意味着只能活5年，而是意味着已接近治愈。癌症患者在治疗后五年期内及其后，需要定期复查，积极配合医生治疗，才可使自己健康长寿。
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