各位观众朋友大家好，欢迎收看《龙年十大预言》生物科技专场的第二场。上期讲到百济神州的神药泽布替尼，由中国研制的首个销量破十亿美元的药物。
如果我们说，泽布替尼在血液癌里的气势是飞龙在天的话，那么中国研发的药物中，能与之相比的凤凰只有一个，就是$传奇生物(LEGN)$ 和强生的CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）。
夜观天象预言之九：Carvykti（西达基奥仑赛，Cilta-cel）将在三月十五日的美国食品药监局特别召开的关于把它提前到二线使用的专家委员会会议上，得到高票，甚至是全票推荐。
当然这个预言里有个问题，就是我们现在还不知道专家委员会投票的题目是什么，搞不好，压根就不用讨论西达基奥仑赛的风险收益比，投票是讨论一些别的名堂。
我也是觉得这批不批的真的也是没什么可讨论的，肯定会批。
召唤一下GPT老师给大家讲讲背景。
各位球友，今天我们来聊聊Carvykti（西达基奥仑赛，Cilta-cel）这款引人注目的CAR-T疗法。自从获批用于治疗四线以上的复发或难治性多发性骨髓瘤患者以来，Carvykti就备受关注。但传奇生物和强生不满足于此，他们正基于CARTITUDE-4临床试验的数据，申请将Carvykti的使用范围提前到二线治疗。FDA计划召开专家建议委员会会议，重点讨论Carvykti在接受过至少一线治疗后的患者中，作为早期多发性骨髓瘤治疗的数据，特别关注其整体生存率（OS）和安全性数据。
但FDA专家委员会会议肯定不会仅仅满足于这些亮眼的数据。他们将深入挖掘Carvykti的安全性档案，特别是考虑到CAR-T疗法伴随的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）等潜在严重副作用。考虑到治疗早期多发性骨髓瘤患者对整体生存率（OS）的潜在影响，委员会可能会特别关注长期数据的成熟度和准确性，以确保患者能够真正从中获益。
此外，考虑到最近FDA对CAR-T疗法患者发展次级癌症风险的关注，委员会可能会要求进一步的数据来评估这一安全隐患。他们可能会探讨Carvykti在早期治疗多发性骨髓瘤中的使用，是否会加剧这种风险，或者有何种预防措施可以有效降低患者的风险。
在去年关于西达基奥仑赛（Cilta-cel, CARVYKTI）治疗列那度胺（Lenalidomide）耐药的多发性骨髓瘤患者的CARTITUDE-4临床试验文章中，主要数据和结论如下：
- 试验设计与方法：这是一个第三阶段、随机、开放标签试验，旨在将西达基奥仑赛与医生选择的标准疗法（含列那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者）进行比较。所有患者均接受过1至3线前期治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。
- 结果：共有419名患者被随机分配（208人接受西达基奥仑赛，211人接受标准疗法）。在中位随访15.9个月时，西达基奥仑赛组的中位无进展生存期未达到，标准疗法组为11.8个月（风险比为0.26，P<0.001）。西达基奥仑赛组在12个月时的无进展生存率为75.9%，而标准疗法组为48.6%。无进展生存期的主要终点成功。西达基奥仑赛组的总体反应率、完全反应率或更好的反应率、以及最小残留疾病（MRD）阴性率均高于标准疗法组。值得注意的是总生存期OS的终点没有成熟，差一点没有达到统计显著。
- 安全性：大多数患者报告了3级或4级的不良事件。在接受西达基奥仑赛治疗的176名患者中，有134名（76.1%）出现了细胞因子释放综合征（CRS），但其中只有1.1%为3级或4级；免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）所有病例均为1级或2级。
- 结论：单次西达基奥仑赛输注在经过1至3线前期治疗的列那度胺耐药多发性骨髓瘤患者中，相比于标准疗法，显著降低了疾病进展或死亡的风险。尽管整体生存数据尚不成熟，但西达基奥仑赛展现出了强大的疗效和合理的安全性。
我出场讲两句。
这西达基奥仑赛这次临床试验的总生存期的统计不显著，而FDA又特别说明这次专家委员会是来讨论总生存期的。可能给一些不明真相的群众一些错误的印象，好像FDA是准备抓住这一点找茬了。
吹毛求疵是FDA的工作需要，但是我认为，FDA所谋乃大，其实它特别要求讨论总生存期作为主要终点的问题，不是局限在当下这一个药，或者这一天要讨论的两个药上面。
总生存期虽然是衡量疗效的金标准。但是在多发性骨髓瘤这个病症里，随着患者生存时间延长、有效救治方案的增多，以及其他并发症的影响，使用总生存期作为指标，是非常困难的，甚至可以说是几乎不可行的。使用总生存期作为主要终点，可能导致需要更长时间的跟踪观察才能观察到差异，从而增加了临床试验的成本和复杂性。一些一线疗法的比较，如果使用总生存期作为主要终点，不但需要入组大量的患者，还需要可能长达十年的研究时间，等到研究结束时，因为新药物新疗法的出现，很可能原本要研究的课题，已经完全没有意义了。而且，疾病进展后各个患者选用的方案很不一样，使得治疗组和安慰剂组的对齐，更加困难。
事实上，现在大部分多发性骨髓瘤的新疗法，都选用无进展生存期作为主要终点。而且，在无进展生存期的主要终点研究揭露后，FDA鼓励临床试验的设计允许换组，也就是允许患者从安慰剂组换到用药组。很显然，如果药物确实有效，这样使得原安慰剂组的总生存期会显著变长，更加难以做出总生存期的统计显著结果。而如果排除换组的人，丢失人数导致统计效力下降，基线可能也无法对准（是更健康的患者会去换组用药，还是更有挑战的患者会换组用药？）,这样的统计结果是否公平？
这些都是难以回答的难题，事关多发性骨髓瘤领域未来若干年的研究实践。我认为FDA召唤专家委员会主要是讨论这些问题。
回到西达基奥仑赛提前到二线疗法本身，如果讨论这个疗法是否值得批准的话，关注的肯定是总体性的证据。总体看，疗效的证据确凿，有各种风险，但是风险已知，没有新的副作用。真的谈风险收益比，可能只有一个点值得关注，就是为什么刚开始试验时候，在还没有输入西达基奥仑赛之前，用药组的疾病进展率明显要高。传奇和强生认为这是因为在准备输液之前的桥接过程中，减少了度胺类药物的用药。这我觉得是很值得改进的一点，也许专家组也会提出，是否需要分组看有没有什么信号能预测桥接失败。
我对于西达基奥仑赛的获批是非常乐观，但是如果有什么问题，一般都是我们料不到的，FDA特别要求主办方，主办方才新揭露的材料里暴露出问题。明天会议材料公布后，我会再跟进更新我的看法。
最后再补一句，提二线成功不代表股价一定会涨，你也不知道股价预期进去了多少…
顺便说一句，我觉得bms和$2seventy bio(TSVT)$ 这个比较烂的cart，这次提三线也能批…
时间紧任务急，就讲这么多了，关注@JZee ，下期再见。
本人持有传奇，$金斯瑞生物科技(01548)$ ，发文后的48秒钟内不准备买卖。