C4 Therapeutics（CCCC）蛋白降解公司，是美国波士顿的一家初创型生科公司，方向是分子胶方式的蛋白降解（和PROTAC不同），其2015年成立，2020年上市，上市之后的股价走势是波澜起伏、汹涌澎湃：20年上市时是25元（10亿市值），涨到21年的50元（市值25亿），然后在22年4月公布数据，安全性引发担忧，开始猛跌；到23年11月最低点到1.5元（跌了95%，市值1亿），随后23年12月和默沙东达成合作，股价开始回升，现在24Q1是6.2元（4.2亿市值）；
技术平台TORPEDO设计的分子胶蛋白降解剂，有MonoDAC和BiDAC两种降解剂；MonoDAC是单纯分子胶方式的蛋白降解剂；而BiDAC则是异双功能（分子胶+PROTACs？）的蛋白降解剂；
目前的管线都很早期，最快的两个管线，也是在临床1/2阶段；目前的主要观察点有四个：
1、CFT7455（Cemsidomide）管线，靶向 IKZF1/3，治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），希望能更换现在的老药来那度胺和泊马度胺等；虽然某些数据显示不错，但其后续的数据（22Q4）又显示毒性的问题，现在的进度，应该还在想办法解决中；
2、CFT1946，是一种口服的BiDAC异双功能降解剂，靶向BRAF V600，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗BRAF V600突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。
3、CFT8919，是一种口服的BiDAC异双功能降解剂，靶向L858R突变的EGFR，非小细胞肺癌；中国贝达药业在23年签署协议，获得大中华区权益，并合作开发；
4、在23年底，和默沙东签署合作协议，在24年初，和德国默克签署合作协议；均是开发蛋白降解药物，首付款都不高，1000万左右；
根据几家的合作情况来看，估计都对这个方向不确定，抱着有枣没枣先打一竿的想法，所以C4，相对另外三家做PROTACs方向蛋白降解的来说，不确定性更高，所以其股价也是上蹿下跳，比较适合那种投个1%的风险资金，不成就亏1%，成了就有个1、20倍的收益； 我的结论：欣赏就好。
（一）公司业务：
1、C4 Therapeutics（CCCC）蛋白降解公司，是美国波士顿的一家初创型生科公司，方向是分子胶方式的蛋白降解（和PROTAC不同），其2015年成立，2020年上市，上市之后的股价走势是波澜起伏、汹涌澎湃：20年上市时是25元（10亿市值），涨到21年的50元（市值25亿），然后在22年4月公布数据，安全性引发担忧，开始猛跌；到23年11月最低点到1.5元（跌了95%，市值1亿），随后23年12月和默沙东达成合作，股价开始回升，现在24Q1是6.5元（4.5亿市值）；
2、相关技术背景知识：
蛋白降解分为两个方向，一个是做PROTACs，一个是做分子胶方向；C4主要是做分子胶方向的蛋白降解。
PROTACs是通过物理连接目标蛋白和E3连接酶，利用一个连接分子把它们拉到一起，促使目标蛋白被标记和降解。
而分子胶则是通过改变E3连接酶的结构或功能，使其更容易自然识别并绑定到特定的目标蛋白上，从而引导这些目标蛋白的降解。
PROTACs和分子胶各自的优缺点：
PROTACs的优点：
- 可以非常精确地设计，针对特定的蛋白进行降解。
- 适用性广，因为可以通过改变连接分子的结构来针对不同的蛋白质。
PROTACs的缺点：
- 大小较大，可能影响其进入细胞的能力。
- 制造成本较高，因为需要精确设计和合成。
分子胶的优点：
- 通常较小，易于细胞吸收。
- 可能更易于生产和优化。
分子胶的缺点：
- 发现和设计新的有效分子胶比较困难，因为需要对E3连接酶的结构和功能有深入理解。
- 特异性和选择性可能较低，因为改变的是连接酶的特性。
当前，许多研究蛋白降解药物的公司主要采用PROTACs技术，因为它提供了更高的可调节性和针对性。不过对分子胶的研究也在增加，特别是在寻找能够针对传统难以靶向的蛋白的新方法方面。
分子胶：
最早是发现海洋生物（如贻贝和海藻）能够在牢固地附着在物体表面，研究人员开始探索这些生物如何通过分子相互作用实现强力粘合，希望模拟这些自然过程。然后开始开发合成聚合物，早期集中在用于医疗手术中的生物兼容粘合剂。
随着材料科学和纳米技术的发展，分子胶的设计开始能够在特定的生物信号（如pH变化、温度或特定酶的存在）触发下激活的材料。这增加了其在精准医疗中的潜在应用。
从应用领域分为：
医疗手术用分子胶：用于手术中的组织粘合，如伤口封闭或器官重建。
药物递送系统用分子胶：用于封装和递送药物，可以在特定部位释放药物。
组织工程用分子胶：在组织工程中用作细胞支架材料，促进细胞生长和组织形成。
C4公司的分子胶属于生物合成杂化分子胶，用于药物递送系统用分子胶。
2、公司简史
2015年
美国James Bradner教授及其团队发现了一种可以与致癌蛋白质“BRD4”进行特异性结合的化学物质“JQ1”。“JQ1”和“BRD4”特异性结合后，可以阻碍“BRD4”的功能表达，进而达到治疗癌症的效果。
C4 Therapeutics在马萨诸塞州成立，由来自哈佛大学和丹娜法伯癌症研究所的科学家共同创建，专注于利用细胞自身蛋白降解机制开发创新疗法。
2016年
1月，获得7300万美元的A轮融资，并收到罗氏7.5亿美元的合作订单，入选FierceBiotech推出的2016年全球最强生物技术公司TOP15榜单
2017年
3月,宣布与Calico建立5年的战略合作关系。目标是研发小分子蛋白降解疗法。
2019年
1月，与百健Biogen和罗氏分别达成4.15亿美元和9亿美元的合作协议。
2020年
6月16日，完成B轮1.7亿美元融资，现有投资者Cobro Ventures和新投资者Perceptive Advisors领投。多家生科投资机构亦参与本轮超额认购融资，包括Bain Capital Life Sciences, Nextech, RA Capital Management, RTW Investments, Taiwania Capital Management等。
10月，纳斯达克上市。发行价为19美元，发行960万股，募资总额为1.8亿美元，市值为11亿美元。
2022年
4月，AACR会议上，公布了分子胶CFT7455的I/II期临床数据，然而，安全性的担忧令C4股价腰折，创造了C4公司上市至今单月最大的跌幅记录。
2023年
5月，和中国贝达签署协议，共同开发和商业化CFT8919，中国贝达获得CFT8919的大中华区权益，贝达支付了1000万美元预付款，另有2500万美元股权投资（24年1月完成）、3.57亿美元里程碑金额，以及大中华区一定比例的销售提成，而在大中华区外的销售，贝达可以获得一定比率的分成（在达到约定条件后，C4 Therapeutics将向贝达药业支付最多4000万美元里程碑金额，以及大中华区外约定比例的销售提成，协议总金额为4.32亿美元）。
12月，与默沙东公司（MSD）签署独家许可和合作协议，开发抗体偶联蛋白降解药物（DACs），首付款1000万美元，肿瘤靶点只有一个，尚未公开，这一靶点后续有6亿美元里程碑款，默沙东另可将合作扩展到包括三个额外靶点，届时总里程碑超过25亿美元。C4负责使用其TORPEDO平台来产生降解剂载荷，然后Merck负责将制造降解剂抗体偶联物（DAC），并负责推动这些DAC候选药物通过临床前和临床开发以及商业化。
2024年
1月，中国贝达药业，在4.5元每股的价格，耗资2500万美元，成为第二大股东（持股8%）
3月，C4宣布已与德国默克（Merck KGaA）签订协议，首付款1600万美元，全合同约7.4亿美元；
3、技术平台
公司蛋白降解剂开发平台是TORPEDO，该平台最初由创始人在哈佛大学Dana-Farber癌症研究中心研发，后独家授权于C4。
公司的策略是优化并激活泛素系统的能力，而不只是将靶标和连接酶拉近，也即分子胶的蛋白降解方式；
该公司利用其TORPEDO平台设计的分子胶蛋白降解剂，有MonoDAC和BiDAC两种降解剂；MonoDAC是单纯分子胶方式的蛋白降解剂；而BiDAC则是异双功能（分子胶+PROTACs？）的蛋白降解剂，既改变连接酶的机构，又把两者拉到一起，从而增强其降解效果和选择性。
公司的技术平台还包括一个 Cereblon工具包，Cereblon是TPD E3 连接酶，广泛分布于体内所有组织和细胞区，估计说的类似于一个库的的工具包。
4、公司管线
在研靶点主要还是跟肿瘤相关的，比如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等，后续布局也涵盖IKZF2/4、SMARCA2等靶点。
而且目前分子胶药物，最重要的应用领域还是抗肿瘤领域（尤其是多发性骨髓瘤）；
公司目前公布的有6个管线，其中两个在临床早期阶段，一个在临床前开发阶段，三个在基础研究阶段；
（1）CFT7455（Cemsidomide）
7455是一种口服的 MonoDAC 降解剂（分子胶方式），针对 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 靶点，靶向 IKZF1/3，治疗复发或难治性（RR）多发性骨髓瘤 （MM）和非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 患者以及地塞米松给药 RRMM 患者，目前主要的用药方案是来那度胺和泊马度胺等；
KZF1/3 是多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中癌细胞生长和存活所需的转录因子，然而，转录因子没有活性位点结合；这意味着抑制剂无法针对这些重要的蛋白质。相反，降解剂是唯一的治疗方法。如今，已批准的 IKZF1/3 降解剂（来那度胺和泊马度胺）广泛用于多发性骨髓瘤治疗，但治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的医疗需求仍然很高，未得到满足。
来那度胺等是已过专利期的老药了，虽然也属于分子胶类药物，通过影响E3泛素连接酶复合体的活性，使其能够识别并促进某些特定蛋白（如IKZF1和IKZF3）的泛素化和降解；不过7455应该是属于更精准，是专门设计来优化与CRBN的相互作用，并通过更精确地控制泛素连接酶复合体的底物特异性来促进IKZF1和IKZF3的降解。这种设计使CFT7455能够更直接地影响特定蛋白的稳定性，从而提高治疗的针对性和减少潜在的非特异性效应。
评价：
1）“金牛在肩“在2021年4月AACR年会后指出，此项目是该公司当时最大的看点：
该药的临床前数据显示在药效上吊打诸多原理类似的IMiD药物，该类药物大多由百时美施贵宝的新基开发的，且不乏重磅药，而CFT7455有望挑战新基对IMiD药物的垄断（来那度胺Lenalidomide，2020年销售121亿美元；泊马度胺Pomalidomide，2020年销售31亿美元），甚至有可能严重威胁到其每年上百亿美元的销售。
2）“Cc看药”结合22年AACR会上披露的数据，质疑该药后期有效性：“CFT7455的机制与IMiD类似，但是治疗MM or NHL需要降解IKZF1/3多大比例或者降解时间需要持续多长时间？这些问题还不清楚。” 、 “C4提出改变给药的频次，但是降低给药频次带来的药效呢？”
数据：
临床前的多个模型都显示，CFT7455至少在部分情况下优于目前新基最强的IMiD CC-92480，吊打目前已批准的最强IMiD 泊马度胺（Pomalidomide），暴露量也优于CC-92840，使用剂量也远低于后二者。
但是意外出现了，该药在剂量爬升的时候有毒性限制：2022 AACR会议上，C4 Therapeutics公布了靶向IKZF1/3的分子胶CFT7455在一项I/II期临床试验中的Cohort A队列数据，结果出现安全性隐患：
在临床起爬剂量（50µg daily）已经开始出现3~4级的中性粒细胞减少症（80%），需要降低剂量或用GCSF刺激或推迟给药恢复；虽然在停药后一周有所恢复，但是问题很严重，因为该剂量的暴露量也是临床前的最低起效剂量（SD）范围，也就意味着很难再增大剂量，DLT=50 µg daily，安全窗目前看来比较小。
（2）CFT1946
CFT1946是一种口服生物可利用的BiDAC降解剂（或双功能降解激活化合物），靶向BRAF V600，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗BRAF V600突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。
BRAF突变体是经过临床验证的致癌靶点（在 MAPK 信号通路中有着关键作用，并在黑色素瘤、甲状腺癌和肺腺癌等多种人类癌症中发生突变），然而目前已有的BRAF抑制剂可能反而激活野生型RAF，降低疗效，并且激发耐药性突变。而蛋白降解剂有望获得更为持久的疗效，且对耐药患者有效。
疗效数据：
临床前研究中，CFT1946显著抑制MAPK信号传导，并且在降低BRAF-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型BRAF细胞。也导致肿瘤显著缩小。
23年AACR大会披露，CFT1946 的单一给药肿瘤生长抑制效果优于 Encorafenib。
Cc分析该药：在设计上相较于抑制剂有显著的优势，理论上能够取得抑制剂无法实现的效果，临床前对肿瘤生长的抑制剂优于BRAF抑制剂Encorafenib，但是能否转化为临床获益还有待于验证。
（3）CFT8919
CFT8919 是一种口服的BiDAC异双功能降解剂，靶向L858R突变的EGFR，非小细胞肺癌，仍在临床前研究阶段。
许多非小细胞肺癌患者受益于 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。然而，患者最终会对 EGFR TKI 产生耐药性；第三代共价 EGFR 抑制剂奥希替尼 (osimertinib) 可以克服这种耐药机制，现已获批用于一线治疗。
然而，获得性抵抗仍然是一个问题，奥希替尼治疗后病情进展的患者缺乏有效的治疗选择。
此外，携带 EGFR L858R 突变的患者对已批准的 EGFR 抑制剂（包括奥希替尼）的反应不太持久；
CFT8919 是一种口服生物可利用的变构 BiDAC降解剂，旨在对具有致癌 L858R 突变的 EGFR 具有有效和选择性。在临床前研究中，CFT8919 在 L858R 驱动的非小细胞肺癌的体外和体内模型中具有活性。重要的是，在临床前研究中，CFT8919 保留了针对其他 EGFR 突变的全部活性，这些突变赋予对已批准的 EGFR 抑制剂（包括 L858R-C797S、L858R-T790M 和 L858R-T790M-C797S）的耐药性。
2023年，C4T与贝达药业签订了CFT8919在大中华区（包括香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾）开发和商业化的独家许可协议。
观点：
Cc分析该药：能起到1~4代抑制剂的效果，假如早发现10年，也许能和三代EGFR打个平手。但是现在从市场来看，还要面临四代EGFR抑制剂（甚至1代抑制剂）和其他仿制药的竞争。
CADD看药分析该药结构：配体、靶蛋白都有让人耳目一新的设计，因此可以治疗脑转移，比较有潜力。
（4）CFT8634
（该管线已经从公司官网撤掉，其于22年5月开始临床1/2期，在22年3月被FDA指定为孤儿药，治疗软组织肉瘤，据药库信息，临床还在进行，且在24年3月5日参加了AACR报告；）
是针对 BRD9 的口服蛋白降解剂，用于治疗 SMARCB1 干扰的癌症，包括滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的癌症。优势：选择性靶向降解BRD9，避免因降解其他BRD4/7带来的副作用。
（5）另外还有三个在药理研究阶段的管线；
（二）高管及股权：
1、创始人们：是由投资人和科学家成立的公司，创始人是James Bradner等3位科学家，均来自哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所；不过创始人们如今都不在公司任职。
2、董事长：Bruce L. Downey，为独立董事，2015年在董事会任职，2022年任董事长；
3、现CEO：Andrew Hirsch，上市前空降任CEO，其是财务专业，在过去的职业生涯中，Hirsch还曾担任过多家公司的的首席财务官。
4、首席科学官：Stewart Fisher，曾在阿斯利康工作了十五年，从事靶标验证、药物发现和临床候选药物等方向工作。
5、融资情况：2016年A轮融资0.7亿，20年上市前B轮融资1.7亿，2020年上市IPO融资1.8亿，21年融资1.7亿，23年融资0.5亿；
6、20年IPO前，Cobro Ventures持股为11.7%，Perceptive Advisors持股为8%，Cormorant Funds持股为7.8%，RTW Funds持股为5.3%，Marc A. Cohen持股为17.5%。
7、IPO后，Cobro Ventures持股为6.1%，Perceptive Advisors持股为6.3%，Cormorant Funds持股为6.1%，RTW Funds持股为4.2%，Marc A. Cohen持股为10.6%。
8、现在的股权情况：道富10%、浙江贝达药业8%、RA Capita为7%、Wasatch 为6%、Commodore为5%、其它为60%；值得注意的是，前几大都是23年Q4后新进的；
道富STT是23年Q4一下买了700万股，成为10%的第一大股东（之前在22年Q4也有200多万股，但卖完了,23Q4又买回）；
而浙江贝达则是24年1月花了2500万，在4.5元的价格买了550万股，成为第二大股东；
RA Capita也是在23Q4新买入的；
而Wasatch，则是在23Q4后卖了一半，现在有400多万股；
可谓有人看好，有人获利了结。
（三）财务：
1、利润表：2023年营收为0.2亿，销管费用0.4亿，研发费用1.2亿，净利润-1.3亿；
营收从2019年到2023年依次为：0.2、0.3、0.4、0.3、0.2亿；
销管费用从2019年到2023年依次为0.1、0.15、0.3、0.4、0.4亿；
研发费用从2019年到2023年依次为：0.5、0.8、0.9、1.2、1.2亿；
净利润从2019年到2023年依次为：-0.4、-0.6、-0.8、-1.3、-1.3亿；
2、现金流量表：2023年经营现金流为-1亿，自由现金流为-1亿；
经营现金流从2019年到2023年依次为：-0.7、-0.8、-1、-1亿；
自由现金流从2019年到2023年依次为：-0.7、-0.9、-1.1、-1亿；
融资情况：2016年A轮融资0.7亿，20年上市前B轮融资1.7亿，2020年上市IPO融资1.8亿，21年融资1.7亿，23年融资0.5亿；
3、资产负债表：截止23年底，总资产为3.8亿，总负债为1.3亿，股东权益接近2.5亿，负债率为30%；在资产中，现金类资产为2.5亿、存货0亿、固定资产0.7亿、商誉0亿；负债端，有息负债为0，财务状况一般偏紧。
4、估值：当下（2024.05）市值为4.2亿美元，对应的每年约0.3亿的营收，每年花掉0.4亿的销管费用、1.2亿的研发后，得到-1.1亿的利润和自由现金流；资产账上有2.5亿的现金、0亿的负债、股东权益2.5亿；账上2.5亿的现金，在不融资的情况下，还能支持2年左右。
（四）总结：
C4的名字够特殊，不知道有没有什么来历；其是以分子胶方式做蛋白降解的创业型生科公司；
技术平台TORPEDO设计的分子胶蛋白降解剂，有MonoDAC和BiDAC两种降解剂；MonoDAC是单纯分子胶方式的蛋白降解剂；而BiDAC则是异双功能（分子胶+PROTACs？）的蛋白降解剂；
目前的管线都很早期，最快的两个管线，也是在临床1/2阶段；目前的主要观察点有四个：
1、CFT7455（Cemsidomide）管线，靶向 IKZF1/3，治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），希望能更换现在的老药来那度胺和泊马度胺等；虽然某些数据显示不错，但其后续的数据（22Q4）又显示毒性的问题，现在的进度，应该还在想办法解决中；
2、CFT1946，是一种口服的BiDAC异双功能降解剂，靶向BRAF V600，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗BRAF V600突变的实体瘤，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。
3、CFT8919，是一种口服的BiDAC异双功能降解剂，靶向L858R突变的EGFR，非小细胞肺癌；中国贝达药业在23年签署协议，获得大中华区权益，并合作开发；
4、在23年底，和默沙东签署合作协议，在24年初，和德国默克签署合作协议；均是开发蛋白降解药物，首付款都不高，1000万左右；
根据几家的合作情况来看，估计都对这个方向不确定，抱着有枣没枣先打一竿的想法，所以C4，相对另外三家做PROTACs方向蛋白降解的来说，不确定性更高，所以其股价也是上蹿下跳，比较适合那种投个1%的风险资金，不成就亏1%，成了就有个1、20倍的收益；
我的看法：欣赏就好。