Nurix Therapeutics公司，我们叫它“纽睿科斯生物科技公司”吧，是一家位于美国旧金山的生物科技公司，研究方向是蛋白质调节，同样方向的有Arvinas、Kymera、Nurix、C4这四家；Nurix做的不止包括蛋白降解PROTAC，同时也包括目标蛋白升高；其于2009年成立，2020年在纳斯达克上市；
Nurix的重要看点是：
1、公司开发的BTK靶点的5948，以及BTK+IKZF双靶点的2127；5948有血液瘤和自免两个管线，2127是血液瘤方向，这三个管线都在一期a/b临床阶段左右，属于公司进度比较靠前的管线了，不过2127公司在23年11月部分暂停，说是改进生产工艺；
这两个BTK降解剂都有一定的价值，要么可以做BTK耐药后的治疗，甚至可以做BCL-2耐药的治疗；不过就算做出来，也会面对第三代BTK等非共价BTK抑制剂的竞争，但可能有些大药企，比如艾伯维可能会有兴趣收购的
2、靶向CBL-B的1607管线，可能会进行三药联用效果好一些，不过临床时间可能就需要很久；
3、另一个是，和吉利德合作的靶点IRAK4 的0749管线，自免方向，在临床早期；
4、还有一个就是和赛诺菲合作的STAT6降解剂，自免方向，STAT6靶点也很有潜力，还在临床前阶段；
当下（2024.04）市值为8亿美元，对应的每年约0.5亿的营收，每年花掉0.3亿的销管费用、2亿的研发后，得到-1.5亿多的利润和自由现金流；资产账上有4.4亿的现金、没有负债、股东权益2亿；账上4.4亿的现金，每年1.5亿以上的现金流出，可以支持两年不到，估计25年底又会继续进行融资。
总而言之，如同公司的网站图片一样，是一个在努力探索攀爬高峰的人；同时需要源源不断的资金支持，公司成立以来，融了8亿多，现在市值也是8亿；投资者们都希望公司能够胜利突破，确实在药物研发领域，危机重重，特别是这种更前沿的蛋白降解领域，更是风险很大。从这四家做蛋白降解的Biotech来说，Nuri的胜率要偏低一些，当然其市值也低一些；
从投资的角度来说，我的观点是观察就好！
（一）公司业务：
1、Nurix Therapeutics公司，我们叫它“纽睿科斯生物科技公司”吧，是一家位于美国旧金山的生物科技公司，研究方向是蛋白质调节，包括目标蛋白降解PROTAC，同时也包括目标蛋白升高；其于2009年成立，2020年在纳斯达克上市；
2、公司简史
2009年
公司成立，总部位于美国旧金山，专注于发现、开发和商业化调节细胞蛋白水平的小分子疗法。
2015年
9月，与Celgene新基建立了合作关系，合作期限为4年，提前收到了1.5亿美元。新基购买了1,622,222股公司的C类可转化债（10.5$/share），产生现金流1700万美元。（2019年1月，Celgene被BMS收购，此前协议结束）
2019年
6月，和吉利德Gilead达成全球战略合作，开发多达5种创新靶向蛋白降解疗法，预付款4500万美元，后续付款高达23亿美元。
12月，与赛诺菲签订了协议，利用公司平台，赛诺菲有权选择5个targets进行合作开发，预付合作款为220万美元，后续额度高达25亿美金。
2020年
6月，成立了全资子公司DeCART，注资300万以及授权了3项资产，包括NX-0255（1款体外CAR-T疗法），用于药物增强型的T细胞的分离。DeCART希望能将公司的蛋白质调节技术与新的CART疗法结合起来，解决目前免疫治疗的局限性，并改善癌症患者的预后。
7月，在纳斯达克上市，融资约2亿美元，发行价为19美元/股；
2021年
2月，公司以31美元/股的价格，募集1.5亿美元；
2022年
7月，定向增发融资近1亿美元，价格为14美元/股；
2023年
3月，吉利德Gilead支付2000万美元，行使选择权获得了Nurix公司的靶向IRAK4蛋白降解分子NX-0479的独家授权，这种二价降解剂被重新命名为GS-6791，其是两家公司合作产生的第一个候选疗法。
9月，Nurix和Seagen签订协议：合作开发Degrader-Antibody Conjugates，首付款6千万美元，各种里程碑合计34亿美元。
11月，Nurix主动申请第一项目NX-2127（BTK降解剂）“部分暂停”，已在试验的患者正常进行，新研究参与者的筛选和登记已暂停，其打算过渡到改进的生产工艺之后继续。
2024年
1月，公司第二项目NX-5948获得FDA快速通道资格；NX-5948是BTK靶点，Nurix正在积极推进临床2期。在2023年12月举办的美国血液学会（ASH）会议上，Nurix发布了其1a/1b临床试验剂量递增阶段的积极临床数据，七名患者中有六名展现出临床益处，其中三名患者出现部分反应（PR）。
3月，公司以每股$15募集了1.886亿美元，在手现金为4.4亿美元；
4月，Nurix与吉利德延长战略合作，增加多个针对不同靶点的靶向蛋白降解剂，新的协议约定了17亿美元的潜在里程碑额；此前2019年，双方已经约定过高达23亿美元的合作；截至 2023 年11 月，Nurix已收到7000万美元，包括研发里程碑、IRAK4 降解剂GS-6791 (NX-0479)的选择权行使付款等。4月，Nurix与赛诺菲已延长正在进行的靶向STAT6的新型降解剂合作项目期限，双方计划在未来12个月内将该项目推进临床。早在19年12月，赛诺菲预付5500万美元，一年后又支付2200万美元，以扩大合作范围；Nurix有望获得总计高达 25 亿美元的未来潜在里程碑以及未来产品的特许权使用费。
3、公司的技术平台
Nurix 开发用于靶向蛋白质调节的 DELigase 平台， DELigase 可以利用特定 E3 连接酶的活性来破坏致病蛋白质，这种方法称为“靶向蛋白质降解”，或抑制特定 E3 连接酶以增加有益蛋白质的水平，这种方法称为“靶向蛋白质升高”。
DELigase 平台支持整个药物发现流程，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶集合和 DNA 编码的小分子库，平台具有高度差异化，能够识别可以降低或提高蛋白质水平的小分子。
E3 连接酶：
基因组编码 600 多种 E3 连接酶，每一种都具有特定的功能。目前，该领域主要集中在两种 E3 连接酶：cereblon 和 VHL。公司在药物发现过程中启用了 90 多种 E3 连接酶。 E3 连接酶历来被认为是不可成药的，但公司对 E3 连接酶的结构和功能的了解，使他们能够创建 DNA 编码库，专门用于识别利用或抑制 E3 连接酶的药物。
DNA 编码库 (DEL)：
公司的 DNA 编码库是超过 50 亿个分子的大集合，每个分子都标有独特的 DNA 条形码。Nurix 使用其 DEL 寻找靶蛋白和 E3 连接酶的结合物，为其靶向蛋白调节过程提供关键起始材料。 DEL化合物，是公司的专利技术，是专门针对E3连接酶和靶蛋白定制开发出的化合物，拥有理想的类药性，如溶解度。且这些化合物非常适合与E3连接酶的浅表口袋结合。这些都与市面上商业化买到的化合物库非常不一样。
公司将covalentdrug discovery整合进了DELigase平台中。使得DEL化合物能与E3连接酶形成共价键，这种共价键的形成可以更有效的识别蛋白质表面隐藏的一些结合部位，使得covalent DELs成为难开发靶标如E3连接酶的理想开发工具。共价/可逆共价化合物已经开始在蛋白质降解性能方面显示出了希望，这说明公司的covalent DELs可能有更多的用途。
后面这篇文章认为：DELigase平台拥有超过50亿的分子，拥有多样性的E3配体库，Protac的研发未来可期，平台才是其最大优势。。（Cc的看药笔记网页链接，该文章对公司管线也有讨论）
4、公司在研管线
公司研究的产品方向是两种，包括靶向蛋白降解剂和针对免疫调节中关键控制元件（靶向蛋白升高）的 E3 连接酶抑制剂。
然后在三个方向推进，血液肿瘤、实体瘤和自免疾病。进入临床阶段的共有5个管线，其中血液瘤两个（5948、2127），在一期a/b；实体瘤一个（1607），在临床早期；自免两个（5948、0479（和吉利德合作）），在临床早期；
Nurix的重要看点：
一个是公司自己独立开发的BTK靶点的5948，以及BTK+IKZF的2127，5948有血液瘤和自免两个管线，2127是血液瘤方向，这三个管线都在一期a/b临床阶段左右，属于公司进度比较靠前的管线了，不过2127公司在23年11月部分暂停，说是改进生产工艺；
另一个是，和吉利德合作的靶点IRAK4 的0749管线，自免方向，在临床早期；
还有一个就是和赛诺菲合作的STAT6降解剂，自免方向，STAT6靶点也很有潜力，还在临床前阶段；
公司的主要合作大药企是吉利德科学公司、赛诺菲公司。
A、血液瘤方向：
（1）NX-5948（BTK 降解剂）
靶点是BTK ，其是经过验证的治疗血液肿瘤和自身免疫性疾病的临床靶点，BTK 是 B 细胞活性的主要调节因子，抑制 BTK 可以改善慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 等多种 B 细胞介导的癌症患者的临床结果。
NX-5948 是 BTK 的口服小分子降解剂。临床前数据支持 NX-5948 在含有野生型 BTK 或突变 BTK 的肿瘤模型中的活性。 NX-5948 已在动物模型中证明能够穿过血脑屏障，为中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤和其他脑部疾病创造潜在的治疗用途。 NX-5948 还在自身免疫性疾病动物模型中表现出活性，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症模型。
NX-5948 正在进行一项针对先前治疗失败的 B 细胞恶性肿瘤患者的 1 期试验。
（2）NX-2127
其是 BTK 和 cereblon neosubstrates IKZF1 (Ikaros) 和 IKZF3 (Aiolos) 双靶点的口服小分子降解剂。
诱导 IKZF1 和 IKZF3 降解的 Cereblon 免疫调节药物（例如来那度胺和泊马度胺）已被 FDA 批准用于治疗多种血液恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。
公司希望 BTK 降解和 cereblon 免疫调节活性的结合将增强患有多种 B 细胞恶性肿瘤的患者的治疗效果。
初步临床数据支持 NX-2127 在肿瘤含有野生型 BTK 或带有突变的 BTK 患者中的活性，初步临床数据也证实每日一次口服给药可有效降解 BTK。
NX-2127 正在进行一项针对先前治疗失败的 B 细胞恶性肿瘤患者的 1期a试验。
不过关于BTK靶点用于蛋白降解的问题，下面这个文章有这些疑问；（网页链接）
调研国内外靶向BTK的研究，不禁对于BTK降解剂有如下思考：
BTK-protac的市场规模有多大？从耐药突变的市场空间推测，加之下一代非共价抑制剂的竞争，考虑先发优势，留给BTK-protac的市场似乎不容乐观；
穿过BBB的BTK-protac能否在肿瘤脑转移、脑胶及MS领域打开新局面？
与非共价BTK抑制剂相比，BTK-protac是否更安全更有效？需要更多试验去验证！
NX-2127等BTK-protac的弹头以非共价作用BTK蛋白（专利里貌似都是非共价抑制剂+Cereblon的组合），理论上，BTK-protac能够解决几乎所有BTK的耐药突变问题。但是与小分子抑制剂类似，如果弹头结合的位点发生其他突变，protac能否解决耐药？
尽管在临床前研究中NX-2127同时降解BTK和Aiolos/ Ikaros取得优于BTK抑制剂或IMiD单药的疗效，但BTK抑制剂联用IMiD与之相比，效果如何呢？临床前研究未设此对照组貌似有点不合理。另外，NX-2127的安全性能否超越BTK或IMiD？
另外雪球雷米博士认为：（网页链接）
靶向BTK的药在确保2期继续实现30%的ORR的情况下，大概就是礼来公司第三代BTK抑制剂（pirtobrutinib，全球首款非共价BTK抑制剂）或第二代BCL-2抑制剂的水平，只是目前还是临床一期，但pirtobrutinib已经上市，市面上的第二代BCL-2抑制剂临床进展也远超过Nurix。另外还有百济走在前面，所以等Nurix最终做出来，市场竞争方面，可能有点尴尬。
另外关于非共价BTK抑制剂：一种新一代的BTK抑制剂，由于不和BTK紧密结合之后再发挥作用，所以在一定程度上克服耐药，代表产品是23年1月上市的礼来的Pirtobrutinib，信达拿到了优先谈判权，紧跟在后的是罗氏的Fenebrutinib（3期）、默克的MK-1026。
本篇可粗略了解情况：《全球首款花落礼来，新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批上市》网页链接
B、实体瘤方向：
（3）NX-1607（实体瘤CBL-B抑制剂，有FIC潜力）
通过CBL-B 抑制，实现目标蛋白升高，CBL-B靶点被认为潜力比肩PD-1；
Casitas B 系淋巴瘤原癌基因-b (CBL-B) 是一种 E3 连接酶，在免疫细胞中表达，在癌症中充当免疫系统的刹车。 CBL-B 作为细胞内检查点，通过降解特定的抑制信号蛋白来负向调节 T 细胞激活、NK 细胞活性和免疫反应。
用小分子药物抑制 CBL-B 可以激活 T 细胞和 NK 细胞，这是癌症治疗的一个目标，可以动员 T 细胞和整个免疫系统来摧毁肿瘤。
NX-1607 是一种口服小分子 CBL-B 抑制剂，具有增强免疫反应的潜力。在多个临床前动物肿瘤模型中，NX-1607 表现出抗肿瘤活性和延长的生存期。 NX-1607 与抗 PD-1 抗体的组合在动物模型中提供了额外的益处。 NX-1607 的抗肿瘤活性依赖于 CD8+ T 细胞和 NK 细胞。
公司计划开发 NX-1607 作为单一疗法或与化疗、潜在检查点抑制剂等其他疗法联合治疗多种实体瘤和淋巴瘤。
NX-1607 还可能与 TIL 或 CAR- T 等细胞疗法联合使用。
NX-1607 作为单药疗法以及与紫杉醇化疗联合使用， 1 期临床试验正在进行中。
这篇链接（网页链接）认为CBL-B抑制剂具有较大的开发价值，无论是单药、联用免疫检查点抑制剂还是处理CAR-T细胞，应用前景广阔。
但雪球雷米博士认为：
看其临床前数据，单独用NX-0255（另外一款CBL-B抑制剂）处理细胞后抑制肿瘤的效果连用IL-2处理后的细胞都不如，但是二者联用效果明显好的多（小鼠模型）。如果再加上口的NX-1607就几乎可以完全抑制肿瘤生长。 所以靶向CBL-B的NX-1607单药理论效力难看，公司大概率会三联用药；问题是公司三联的话周期就拉得更长了，因为现在1期还没做完。
C、自免方向：
（4）NX-0479/GS-6791（IRAK4 降解、吉利德合作）
IRAK4 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为 TLR 和 IL-1R 信号转导的中心介质，已成为包括 RA 在内的多种慢性炎症性疾病的治疗靶点；除了其激酶活性外，IRAK4 还具有激酶独立的支架功能，这对于 Myddosome 寡聚复合物的形成以及随后促炎细胞因子的产生至关重要；IRAK4 的功能仅部分受到激酶活性抑制的影响，所以完全抑制 IRAK4 功能只能通过消除酶活性和支架活性来实现。
2023 年 3 月，吉利德科学行使其选择权独家许可NX-0479，指定为GS-6791，这是先前宣布的 Nurix-吉利德合作的第一个开发候选药物。（雪球JZee认为这是个好消息，认可了这个靶点，但不确定是不是合适用蛋白降解的方式来处理。网页链接）
目前在研的IRAK4在研药物约30余种；大部分为IRAK4抑制剂，在二期比较多，另外还有Kymera和赛诺菲合作的474管线，也是蛋白降解方案，在二期中；
NX-0479/GS-6791 是一种有效的、选择性的口服 IRAK4 降解剂，针对 IRAK4 蛋白激酶的支架和激酶功能，阻断 Toll 样受体 (TLR) 和促炎性 IL-1 下游的炎症反应细胞因子受体家族 (IL-1R)。与激酶抑制相比，NX-0479/GS-6791对IRAK4 的降解被认为对 TLR/IL-1R 信号传导具有更持久和更深入的抑制。
目前（2024.04）该管线，进入临床，不过还在初始阶段，较Kymera的474管线进度慢；
（5）NX-5948（BTK 降解剂）
尽管过去 20 年取得了重大进展，但类风湿性关节炎 (RA) 和多发性硬化症等慢性炎症和自身免疫性疾病仍是临床需求未得到满足的领域， B 细胞和 T 细胞激活和增殖的驱动因素通常是这些疾病潜在治疗干预的关键节点，BTK 靶向药物已成为越来越多自身免疫性疾病的治疗方法。
传统的酶抑制剂能够阻断关键蛋白质的部分致病信号，不过蛋白质的降解会关闭酶功能和所谓的支架功能，从而可以更完全地阻断致病信号通路。
NX-5948 是一种脑渗透性、有效的、选择性的 BTK 降解剂，与经典的 BTK 抑制剂相比，希望通过靶向这一重要蛋白质的激酶和支架功能，能够更彻底地消除信号通路。
所以NX-5948，公司开了两条管线，一个是针对血液瘤，一个是针对自免；自免方向的管线，目前（202404）稍慢一点，还在临床初始阶段。
（6）另外还在临床前阶段的管线，还有和赛诺菲合作的STAT6降解剂等两条自免管线，合作是19年开始，并在24年4月延长合作，并计划在12个月内推进到临床阶段；（Kymera
的临床前621管线，也是STAT6，该靶点是很有潜力的）
（二）高管及股权：
公司由研究E3泛素连接酶的三位知名学者John Kuriyan、Michael Rapé和Arthur Weiss于2009年创立。
John Kuriyan博士是泛素连接酶和其他信号复合物结构动力学方面的专家；
Michael Rapé博士是泛素依赖性细胞周期进程和致癌作用生物学领域的领军人物；
Arthur Weiss博士是细胞生物学和信号转导领域的先驱。
三位创始人如今仍是Nurix科学顾问委员会的核心成员，不过没有任职高管等。
（1）总裁、首席执行官兼董事：Arthur T. Sands博士
2014年起就职。
Sands博士拥有耶鲁大学经济学和政治学学士学位，以及贝勒医学院细胞生物学博士学位。他曾在贝勒医学院人类和分子遗传学系担任美国癌症协会博士后研究员，后来创立过专注于目标验证和药物开发的生物制药公司Lexicon Pharmaceuticals。
（2）首席科学官：Gwenn M. Hansen
加入Nurix之前，Gwenn是Baylor College of Medicine药物发现中心的副教授，并在Lexicon Pharmaceuticals担任各种以发现为重点的职位。2015年加入Nurix，一直致力于建立公司的DNA编码库技术平台，用于小分子发现；2019年7月至2020年5月担任该公司的高级副总裁，负责研究；2020年6月起担任Nurix的首席科学官。
（3）董事长：David Lacey, M.D.
其自2016年加入董事会，并在2019 年 8 月起担任董事会主席，之前他担任过多种职位，包括安进Amgen Inc.的发现研究高级副总裁、David L. Lacey LLC的生物制药顾问咨询等；
（4）融资：
上市前经历了五轮融资，一级市场融资接近2亿；2020年IPO融资2亿；然后又于2021年3月以32元/股增发募集约1.6亿；22年公司以14元/股增发融资1亿；24年3月，以每股15元募集了1.886亿美元；二级市场融资6.5亿，一二级合计有8.5亿了。
（5）股权：较为分散，以机构基金为主：贝莱德8%、Baker Bros. Advisors LP（医药基金）有7%、Redmile Group, LLC有5%、摩根士丹利有5%、Deep Track Capital, LP有5%，其余为70%。另外贝莱德由22年的5%增持到8%、普信由22年的第一大股东10%减持到目前的4%。
（三）财务：
1、利润表：2023年营收为0.8亿（合作收入），销管费用0.4亿，研发费用1.9亿，净利润-1.5亿；营收这几年基本都是0.3亿左右的规模；销管费用在0.3亿左右；研发费用这两年上到1亿多了；净利润这几年亏损在1亿左右；
2、现金流量表：2023年经营现金流为-0.8亿，自由现金流为-0.8亿；自由现金流这几年依次为：-0.9、-1.2、-0.9；基本每年都会平均融资1亿多；
3、资产负债表：截止23年底，总资产为3.6亿，总负债为1.5亿，股东权益接近2亿，负债率为40%；在资产中，现金类资产为2.9亿、存货X亿、固定资产0.5亿、商誉0亿；负债端，有息负债为0；在24年3月又融资1.9亿后，账上现金到了4.4亿左右了；财务状况紧迫。
4、估值：当下（2024.04）市值为8亿美元，对应的每年约0.5亿的营收，每年花掉0.3亿的销管费用、2亿的研发后，得到-1.5亿多的利润和自由现金流；资产账上有4.4亿的现金、没有负债、股东权益2亿；账上4.4亿的现金，每年1.5亿以上的现金流出，可以支持两年不到，估计25年底又会继续进行融资。
（四）市场观点：
1、空方：
a、BTK靶点用于蛋白降解的问题，下面这个文章有些疑问；（网页链接），详细见上文中的5948管线中的内容；
b、另外BTK就算出来后，也会面对第三代BTK等非共价BTK抑制剂的竞争；（摘自雷米博士网页链接）