Kymera凯迈瑞公司, 主要专注于PROTAC蛋白降解，其管线有5个，还都不错，其重要看点是：
1、和赛诺菲合作的474管线，目前在二期刚开始；
2、公司在自免方向的，23年新增加的两个管线，621和294，在靶点上被广泛看好，有重磅药的潜力，目前在临床前阶段；
3、公司在血液瘤方向的两个管线333和253，靶点也值得关注；
从公司的研究方向来看，是很有潜力的，而且公司在PROTAC上的研究管线，更偏向于自免，自免是PROTAC可能首先突破的方向，所以从公司的战略上，可能比Arvinas略胜一筹；
公司的创始人，是连续创业者，应该是典型的投资型创业家，看准方向，拉拢各路资金，去进行风险尝试，成王败寇；
不过公司的财务状况比较弱，账上只有3.8亿的现金，每年只有0.5亿的合作收入，然后是0.5亿的管理费用、2亿的研发开支，所以现金只能支持两年不到，应该还会不断持续的融资输血，而且管线都还很早，最快的474也才入组二期，外两个有看点的，还是在临床前阶段，所以不确定性还是挺高的。
总而言之，可以作为小仓位的风险投资来做配置，并做持续观察。
下面是具体的资料和数据。
（一）公司业务：
1、Kymera Therapeutics（KYMR）公司，是位于波士顿的一家生物科技公司，专注于PROTACs蛋白降解方向的三大之一（Kymer、Arvinas、Nurix）；2016年成立，2020年纳斯达克上市，目前市值在20多亿；
公司简史
2016年
公司成立，总部位于美国波士顿；
2017年
10月，获得3000万美元的A轮融资；
2018年
4月，与GSK合作，双方签订了一项为期两年的发现合作协议，以推进新的治疗方式。
11月，宣布获得6500万美元B轮融资，以推进肿瘤和免疫学中靶向蛋白降解剂的开发。
12月，Kymera首次证实了MYD88突变型淋巴瘤中IRAK4蛋白降解子的有效性，数据在圣地亚哥的美国血液学会（ASH）第60届年会上发表。
2019年
4月，Kymera 表明其在研第一个项目（靶向IRAK4）单独或与BTK抑制联合使用时，可导致IRAK4的高度选择性降解和口服给药后肿瘤消退。
5月，和福泰制药建立战略合作关系，双方达成为期4年的研发协议，将共同开发靶向多个靶点的小分子蛋白降解剂，Vertex支付7000万美元预付款。
9月，FierceBiotech将Kymera评为“年度生物技术猛公司 Fierce 15”生物技术公司之一；10月，在分子靶标和癌症治疗学AACR-NCI-EORTC国际会议上证明选择性STAT3降解剂的效价和抗肿瘤活性；
11月，展示其一流的IRAK4降解剂的临床前数据，以证明其在体外和体内均具有广泛而强大的抑制Toll样受体（TLR）和白介素1受体（IL-1R）通路的功能。
2020年
3月，C轮融资1亿美元。
6月，赛诺菲收购其平台技术和最早的项目KT-474的部分权益，预支了1.5亿美元的巨额资金，还有20多亿美元的潜在里程碑和专利使用费。
8月，在纳斯达克上市（KYMR），发行价20美元，募集资金为1.7亿美元，上市时市值约为8.6亿美元。
2021年
KT-474首次开启人体临床试验，IRAKIMiD 降解剂KT-413也获得FDA新药临床研究(IND) 许可。
2022年
8月，Kymera公司宣布完成1.5亿美元的私募融资，以继续推进其研发管线中三个蛋白降解在研药物。
12月，KT-474读出1期积极数据，股价上涨近 15%，赛诺菲计划在23年推进2期；同日，公司最新项目KT-253获FDA批准临床，系一款靶向MDM2的蛋白降解药物，有望FIC。
2023年
1月，X-Chem宣布扩大与Kymera的合作伙伴关系，X-Chem是基于DNA编码文库（DEL）的筛选服务的主要提供商，支持Kymera发现蛋白质降解剂，合作关系包含12个靶点。
9月，赛诺菲注册了第一项目IRAK4降解剂KT-474（SAR444656）的2期临床，用于治疗中至重度化脓性汗腺炎，引起股价上涨；
11月，KT-474披露了1期临床试验的积极结果：KT-474对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用；
11月，Kymera 在第三季度财报披露，基于战略原因，公司削减淋巴瘤候选，将IRAK4激酶靶向降解剂KT-413项目移除管线，管理层表示该项目数据不错，也没毒性，砍掉只是因为市场竞争问题。
12月，KT-474的2期临床入组第一位患者，适应症为特应性皮炎(AD)
2024年
3月，外媒drughunter发布2023年度小分子榜单TOP10，入选分子主要根据其技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等因素所评估，KT-474入选。
公司技术平台:
自有药物发现平台Pegasus，使公司能够高效的发现具备高度选择性的小分子蛋质降解剂。
公司的优势是对超过600种独特的E3连接酶的深入研究（PROTAC发挥作用就靠E3酶和细胞内降解机制）、为结合新型E3连接酶而设计的蛋白质降解器，最后是对三元复合物的设计（理化性质、药效、特异性、计算机建模等）；
公司进展最快的IRAK4就使用了新型专有E3连接酶配体。（cereblon是目前使用最广泛的一种：在所有进入临床试验的PROTACs中，只有Dialectic的一种药没有采用cereblon E3链接酶配体）
已公布的靶点有IRAK4、IRAKIMiD、STAT3等，集中在IL-1R/TLR或JAK/STAT通路上（这些通路都是临床已经证明是有效的通路），潜在适应症是免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤。
目前进展最快的是KT-474，正在推进2期；
在研管线:
分为自免、肿瘤两个方向，5个管线；其中自免，有需重点关注的474（靶向IRAK4，赛诺菲合作，二期）、621（靶点STAT6，有潜力，临床前）、294（靶点TYK2，有潜力，临床前）；肿瘤方向有333（靶点STAT3）、253（靶向MDM2）；
A、自免方向
（1）KT-474
靶向IRAK4，用于治疗化脓性汗腺炎、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎。
授权给赛诺菲，首付款1.5亿美元（Kymera保留参与这两个项目在美国开发和销售的选择权），目前完成I期临床且取得积极结果，赛诺菲正在推进II期。
IRAK4靶点：激活和引发炎症的关键蛋白，IL-1家族和TLR家族这两个信号通路的重要下游节点，也是天然免疫中最早被验证的通路之一，是一个极受关注的靶标，介导的信号通路异常在自身免疫类、肿瘤类疾病中均有重要参与。
KT-474的优势：
1）与其他的针对单一靶点的药物相比，IRAK4能更加广泛的抑制各类炎症通路，且每日口服比其他生物制剂使用更方便。
2）在临床阶段的在研药物基本都是针对IRAK4激酶抑制功能的，Kymera的KT-474作为蛋白降解剂，有望同时消除它的激酶活性和支架功能，从而产生更佳功效。根据Kymera的实验结果，当有60~70%的IRAK4蛋白被降解后，就能取得和激酶抑制剂类似的效果。当有＞85%的IRAK4蛋白被降解后，能达到统计学上优效的结果。
数据方面：
22年12 月，公司宣布KT-474在一项小型的临床 I 期试验中获得积极结果。数据显示，该药物能够显著降低血液和皮肤中的 IRAK4 水平。
本次试验共涉及 21 名患有化脓性汗腺炎或特应性皮炎的患者，患者损伤皮肤中的 IRAK4 基线水平约为健康志愿者的两倍。在给药 28 天后，受试患者血液和皮肤中 IRAK4 的最大降解率超过 90%，并且该药物对于多种与疾病相关的细胞因子产生了“广而深”的抑制作用。其对 HS 生物标志物的抑制达到了 84%，针对 AD 生物标志物的抑制则为 98%。症状方面，在七名特应性皮炎患者中，患者的湿疹量表评估下降 37%，24小时内的瘙痒评分下降 63%，化脓性汗腺炎患者的手臂瘙痒减少了 62%，疼痛评分也下降了 49%。
（2）KT-413（2023年11月因战略调整，该管线终止）
一种新型的双功能降解剂，可同时靶向降解IRAK4和IMiD底物Ikaros和Aiolos。目前I期临床刚开始。
该药处理带有MYD88突变的淋巴瘤（约占比25%），该药可以促使该淋巴瘤细胞死亡，并在体内产生全面和持久的反应，有望成为第一个单药治疗MYD88突变驱动的淋巴瘤的治疗药物。
临床前的数据是，在3mg/kg的剂量下，IRAK4和Ikaros的最大降解率超过90%。
具体进度：
试验的 1a 期剂量递增部分正在进行中，剂量水平 3目前正在招募中。公司本来计划在2023年共享更多 IRAKIMiD 临床数据，但在23年11月宣布终止。
（3）KT-621：潜在核心项目
是靶向STAT 6（IL4\IL13通路靶点 ）的降解剂；对标大药是赛诺菲/再生元的自免大药Dupilumab（2023年销售116亿美元）；这个赛道，目前在研的STAT6药物约十余种，有几家在做抑制剂，有两家在做RNAi,另外还有赛诺菲和Nurix也在合作同靶点的PROTAC，并计划在24年推进到临床。
STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。
STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。
公司自己介绍，Dupilumab是一种可注射的单克隆抗体，可阻断IL-4/IL-13信号传导，是一种获批用于多种过敏性疾病的治疗方法。因此，STAT 6靶向得到了人类遗传学和临床路径验证的支持。STAT 6通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用发挥作用，并且用小分子抑制剂选择性地和有效地抑制STAT 6一直具有挑战性。然而，它非常适合靶向蛋白质降解方法，其中结合事件足以驱动降解。在临床前研究中，KT-621（Kymera的首个口服STAT 6降解剂）在所有相关人类细胞环境中均表现出对IL-4/IL-13通路的完全抑制作用，其皮摩尔效力上优于dupilumab，并且在多项临床前疗效研究中与dupilumab具有等同或更优的疗效。此外，在低口服剂量下，KT-621在体内几乎完全降解STAT 6，并且在多项临床前毒性研究中耐受良好。（摘自“人在药途”网页链接）
（4）KT-294：潜在核心项目
是一款TKY2 降解剂PROTAC，预计25年上半年启动第一项人体临床试验。
TKY2 是新兴热门自免靶点，已经产出第一款药，BMS的Sotyktu（Deucravacitinib），全球首个和唯一获批的TYK-2变构抑制剂，用于治疗多种免疫介导的炎症性疾病，预计2026年销售额突破20亿美金。
Sotyktu本身是口服小分子药，涵盖“变构＋氘代”两大科技属性，是现代小分子药物开发重要方向。
但因为是口服小分子，数据虽然能媲美1代生物疗法（如经典大药TNF 抑制剂阿达木单抗和强生的重磅药 IL-17/23 单抗 Stelara乌司奴单抗），但明显弱于2代生物疗法（如强生的 IL-23 p19 单抗 Tremfya）。
作为蛋白降解剂来说，KT -294 的核心优势/卖点有两个：
（1）KT-294 能够对 TYK2 进行完全降解，因此对于整个信号通路的抑制作用相比普通小分子抑制剂更强，有望带来可媲美生物制剂的疗效；
（2）口服给药；
而KT-294的优势是：在达到与生物制剂相似的疗效活性的同时，提供小分子药物的灵活性（比如口服）。有望叫板BMS和武田。
虽然还没进临床，但KT -294 在临床前已经展现出了优异的分子特性：
1、在 picomolar 浓度水平就能实现对 TYK2 的高选择性降解，在猴子身上1 mpk QD给药7天后就实现了94%的TYK2 降解；
2、相比 Sotyktu, KT-294 对JAK1 几乎没有抑制作用 (Ki=>1000nM vs. 0.33 nM)，好处就是可避免对IL-10的抑制。而 IL-10被认为在肠道稳态中发挥了重要作用，IL-10 通路的抑制会带来难治性结肠炎，因此 KT-294 预期能在 IBD 中 踏着 Sotyktu 的尸体前进；
3、相比 TAK-279，KT-294 表现出了对 I 型干扰素和先天免疫更强的抑制，因此 KT-294 预期能在 SLE 上面实现更好的疗效 ；
（摘自“XPharma
”网页链接）
B、肿瘤方向
（5）KT-333
靶点STAT3 的降解剂，用于治疗 STAT3 依赖性血液恶性肿瘤和实体瘤，22年6月已在美获孤儿药认定。
STAT3靶点：
一个长期被认为“不可成药”的靶点。也是近年较热的方向。JAK-STAT通路是人类生物学中得到验证最多的通路之一，但作为关键节点，STAT3的成药性并不好。Kymera找到了一些能够结合STAT3与E3连接酶的小分子，在细胞实验和体内实验中，已证实其可以完全降解掉STAT3蛋白。
一类非药物致癌转录因子，也是炎症和纤维化的驱动因子，促进不同组织的生长、分化以及组织细胞死亡，被认为在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中发挥致癌作用。通过开发针对蛋白质STAT3的新型蛋白质降解剂疗法，可治疗多种癌症和慢性病。
临床前数据：
间歇给药能够在48小时导致90%甚至更多的STAT3降解，显著在体内模型中抑制和清除人弥漫性组织细胞性淋巴瘤（SU-DHL-1）和间变性大细胞淋巴瘤（SUP-M2）肿瘤增长。
具体进度：
1期推进中，旨在评估KT-333在28 天周期的第1、8 和 15 天每周给药的安全性、耐受性、PK/PD 和临床活性。
剂量水平 1 (0.05 mg/kg) 已完成，共有四名患者入组。剂量水平 2 (0.10 mg/kg) 目前正在招募中。
（6）KT-253
靶向MDM2的蛋白降解药物，临床前实验中，表现出优于MDM2小分子抑制剂的活性，用于治疗成年液体和实体肿瘤患者。
该靶点是最常见的肿瘤抑制因子 p53 的关键调节因子，它在超过 50% 的癌症中保持完整 (WT)。（ p53即港股亚盛重点在做的靶点，当时多个大V认为能做下来的话亚盛能评诺奖。）
该项目于22年12月获批临床，公司计划在 2023 年分享更多关于试验设计和时间表的细节。
临床前数据：
22年12月在美国血液学会（ASH）年会上公布的数据显示，KT-253作为单剂可有效引起肿瘤细胞快速细胞凋亡，并在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型当中，造成持续性的肿瘤缩小。在包含弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤当中，亦展现治疗活性。
（二）高管及股权：
1、董事长Bruce Lee Booth，是连续创业者，任职6家公司董事长，是5家生物公司的创始人，也是投资方Atlas Ventures的合伙人、8家生物公司的董事。
2、总裁、CEO是Nello Mainolfi，联合创始人、技术核心，同时也是投资方Atlas Ventures的顾问。其曾在诺华领导团队在各种适应症的后期临床开发中成果卓著；Mainolfi也曾领导过癌症代谢创业公司Raze Therapeutics的发现研究；他专业背景深厚，曾发表了60余篇论文和专利；
3、首席医疗官：Jared Gollob此前曾在Alnylam担任全球医学事务和临床开发副总裁，并在杜克大学担任生物治疗项目总监。
4、科研委员会方面，都是世界一流的科学家和临床医生，他们在蛋白质组学、人类遗传学、化学、E3连接酶生物学以及转化和临床研究等领域成果卓著，具有很高的影响力。
5、融资：
上市前，Kymera在一级市场上，17年A轮融资0.3亿，18年B轮0.65亿，20年C轮1亿，一级融资合计接近2亿美元，主要投资方为Atlas Venture；
公司于20年8月上市，IPO融资2亿，21年2.4亿、22年1.5亿，二级合计6亿；
一级加二级合计融资了8亿美元。
6、股权基本以投资基金机构为主：普信集团12%、Atlas Venture为10%（21年底为20%）、BVF为8%、威灵顿85%、AVORO为7%、其余为5%；
（四）财务：
1、利润表：2023年营收为0.8亿，销管费用0.5亿，研发费用2亿，净利润X亿；
营收从2019年到2023年依次为：0亿、0.3、0.7、0.5、0.8；
销管费用从2019年到2023年依次为：0.1亿、0.2、0.4、0.4、0.5；
研发费用从2019年到2023年依次为：0.4亿、0.6、1.4、1.6、2；
净利润从2019年到2023年依次为：-0.4亿、-0.5、-1、-1.6、-1.5；
现金流量表：2023年经营现金流为-1亿，自由现金流为-1.4亿；
经营现金流从2019年到2023年依次为：0.2亿、0.9、-1.3、-1.5、-1；
自由现金流从2019年到2023年依次为：0.2亿、0.8、-1.3、-1.6、-1.4；
其上市以来融资20年IPO为2亿、21年2.4亿、22年1.5亿，合计6亿；再加上之前一级市场的2亿，共计为8亿；另外这三年员工行权每年500万左右 ；
3、资产负债表：截止23年底，总资产为5.8亿，总负债为1.8亿，股东权益接近4亿，负债率为30%；在资产中，现金类资产为3.8亿、存货0亿、固定资产1亿、商誉0亿；负债端，有息负债为0，财务状况一般。
估值：当下（2024.04）市值为21亿美元，对应的每年约0.5+亿的营收（主要为技术合作），每年花掉0.5亿的销管费用、2亿的研发后，得到-1.5亿以上的利润和自由现金流（其中X亿回购及分红）；资产账上有3.8亿的现金、0负债、股东权益4亿；目前账上现金以及每年可预期的收入，只能支持不到两年，估计又会继续融资了。
市场观点：
多方：
PROTAC做血液肿瘤更容易 ，因为药物容易到达血液肿瘤细胞里，实体瘤则难度更大； 血液瘤里最快验证效果的可能会是STAT3和MDM2，这些是全新的靶点，1期临床就可能看到立竿见影的效果。该技术最期待的是治疗自身免疫疾病，可以说PROTAC是给自免疾病量身定制的技术，潜力非凡，因为自免疾病的细胞主要是血液里的免疫细胞，药物容易达到细胞内，免疫细胞内的关键蛋白也不需要完全抑制 ，免疫细胞也不像肿瘤细胞一样容易突变耐药；更重要的是PROTAC相对小分子抑制剂不容易脱靶，更安全，类似于单抗，其口服给药又比单抗注射给药方式更方便 ；除了正在做的474-IRAK4 ，公司的STAT6靶点的KT-621管线，又是一个值得关注的蛋白降解靶点；（摘自“黄建平”观点）
KT -294 的核心优势/卖点有两个：（1）KT-294 能够对 TYK2 进行完全降解，因此对于整个信号通路的抑制作用相比普通小分子抑制剂更强，有望带来可媲美生物制剂的疗效；（2）口服给药；虽然还没进临床，但KT -294 在临床前已经展现出了优异的分子特性：（摘自“XPharma”Kymera 叫板 BMS 和 Takeda，TYK2 小分子降解剂引领潮流还是夹缝中求生存
网页链接）
（五）总结：
公司主要专注于PROTAC蛋白降解，其管线有5个，还都不错，重要看点和观察点是：
和赛诺菲合作的474管线，目前在二期刚开始；
公司在自免方向的，23年新增加的两个管线，621和294，在靶点上被广泛看好，有重磅药的潜力，目前在临床前阶段；
公司在血液瘤方向的两个管线333和253，靶点也值得关注；
从公司的研究方向来看，是很有潜力的，而且公司在PROTAC上的研究管线，更偏向于自免，自免是PROTAC可能首先突破的方向，所以从公司的战略上，可能比Arvinas略胜一筹；
公司的创始人，是连续创业者，应该是典型的投资型创业家，看准方向，拉拢各路资金，去进行风险尝试，成王败寇；
不过公司的财务状况比较弱，账上只有3.8亿的现金，每年只有0.5亿的合作收入，然后是0.5亿的管理费用、2亿的研发开支，所以现金只能支持两年不到，应该还会不断持续的融资输血，而且管线都还很早，最快的474也才入组二期，外两个有看点的，还是在临床前阶段，所以不确定性还是挺高的。
总而言之，可以作为小仓位的风险投资来做配置，并做持续观察。