在传奇生物的自体CAR-T疗法大放异彩之后，更具想象力的通用CAR-T疗法，也进入大家的视野，今天要观察的，就是这样一家创业公司，Caribou（美国驯鹿生物），其是2022年鼎鼎大名的因CRISPR/Cas9获奖的诺奖得主的学生，创建的，来头不算小，情况如何呢？
我先上结论：作为风险投资配置的一部分，初步判断，我觉得成功的概率是在65%+，不过这个时间尺度是在5年以上。
下面的分析分为：公司业务（简史、在研管线、平台）、公司战略、高管及股权结构、财务状况、总结这样几个部分。
（一）公司业务：
1、Caribou Biosciences(CRBU)公司，我们直接称它为美国驯鹿生物吧（和中国南京驯鹿没关系）；公司成立于2011年，与2021年在纳斯达克上市；市值3亿左右，最高也到过20多亿，典型的小Biontech，随着临床数据，上蹿下跳；
2、公司是研究通用型（同种异体）CAR-T的玩家之一；CAR-T一般分为通用型CAR-T和自体CAR-T。通用型CAR-T，也称为同种异体CAR-T，是指从健康捐献者那里提取T细胞，并通过工程化修改后用于多个病人，而不是仅用于细胞的原始提供者。如果这条路走通了，那CAR-T的价格将不再是几百万了，可能会降到几万元，所以众多公司在研究这一个领域。
3、公司简史
2011年
由诺奖得主Jennifer Doudna（2020年因CRISPR/Cas9和另外一位科学家共获诺奖）和她的学生Rachel创立，总部位于美国加州，美国知名生物风投Atlas Venture提供1100万美元资金；最初该公司拥有 CRISPR/Cas9 的知识产权，定位更像是一家CRO 或者技术提供者，早期的主要业务是将 CRISPR/Cas9 技术授权给生物技术公司，范围涵盖了研究工具、转基因动物模型、诊断和工业生物技术。
2014 年
Caribou 和风投Atlas Venture一起分拆并推出了基因编辑疗法领域最成功的公司之一 ——Intellia（Intellia是基因编辑三巨头之一，它的CRISPR技术授权全部来自Caribou，Intellia上市时，Caribou是其大股东，持股21.5%）
2016 年
5月，完成3000万美元的B轮融资。
2017年
2月，杜邦公司一直和Caribou Biosciences公司合作,已经培育了CRISPR编辑的玉米和小麦,并进入了田间试验阶段。
2021年
2月，与艾伯维签订了 3.4 亿美元的大单，双方基于 Caribou 专有的 chRDNA 技术开发通用型 CAR-T 细胞疗法。预付款3000万美元；
3 月，完成了 1.15 亿美元 C 轮融资；
7月，旗下同种异体CD19 CAR-T细胞疗法CB-010已经向首位B细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行给药；
7月，登陆纳斯达克，募资超3亿美元，股价16美元，市值9亿美元；
2022年
5月，同行Caribou公布了其同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者的I期积极初步结果，5名患者100%缓解率，成为第一个实现100%ORR的同种异体CAR-T细胞疗法，股价大涨60%；但在6月，Caribou又公布了新的临床结果，有一半的患者复发，股价下跌了 41%；
2023年
7月，辉瑞2500万美元投资了公司的CB-011项目，在消息公布后，股价大涨46%；
9月，艾伯维终止双方关于通用CAR-T细胞的合作，该合作是于2021年2月9日签署的；Caribou 称艾伯维退货和数据无关（艾伯维在23年砍了很多管线）。
10月，靶向CLL-1的同种异体CAR-T疗法CB-012的IND申请获得美国FDA的许可，公司将启动1期临床试验；
某月，终止了一款本来预计在23年底披露靶点的020项目，是一款基于iPSC的CAR-NK细胞疗法，用于治疗实体瘤。
2024年
2月，CD19靶向CAR-T疗法CB-010，在狼疮性肾炎（LN）和肾外狼疮（ERL）方向递交的IND申请获国FDA许可，1期临床试验将于2024年底前启动。
4、公司现有管线
公司没有药物上市，目前有三个项目，均在一期中，均在血液瘤领域；（以下摘抄自公司官网）
（1）CB-010：是一种CD19 CAR-T细胞疗法，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），CB-010 是第一种采用 PD-1基因敲除技术的异体 CAR-T 细胞疗法，这种基因组编辑策略，旨在通过限制 CAR-T 细胞过早衰竭来提高抗肿瘤活性。使用 Cas9 chRDNA 引导进行了三次编辑：1）敲除 TRAC 基因以去除T 细胞受体；2）在TRAC基因中特异性插入抗 CD19 CAR；3）敲除 PD-1，目前正在进行的1期临床试验。
CB-10另外还有一个项目在狼疮性肾炎（LN）和肾外狼疮（ERL）上，还处于临床前阶段，是刚刚获批临床，预计24年底启动1期。
010项目是公司的重点项目，其在之前的第一次试验中，6人涵盖4种癌症，有着不俗的缓解率和极低的副作用，但在6个月后50%复发（23年6月披露），但23年下公司披露FDA正在评估该项目的3期临床许可，预计试验在24年底前重新启动； 目前该项目的肿瘤进展（2024Q1）是“Caribou公司已经开始招募癌症患者进行剂量加倍的临床试验，从此前的输注4000万个CAR-T细胞提升到8000万个”。
（2）CB-011：CB-011 是公司的第二个临床阶段项目，是一种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。使用Cas12a chRDNA基因编辑技术在 CB-011 的制造过程中进行四次编辑：1）敲除 TRAC 基因以去除 T 细胞受体；2）在 TRAC 基因中特异性插入人源化的抗 BCMA CAR；3）在 B2M 基因中特异性插入编码 B2M-HLA-E 肽融合蛋白的基因，4）这会敲除内源性 B2M 基因。这种方法同时消除 CAR-T 细胞表面的内源性 HLA I类抗原呈递，并表达HLA-E，一种次要的HLA I类抗原，以减弱患者免疫系统对CAR-T细胞疗法的T细胞和NK细胞介导的排斥，正在第1期临床试验。
值得关注的是此项目，是获得辉瑞支持的项目。
（3）CB-012：CB-012是公司的第三个项目，是一种异体抗 CLL-1 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发性或难治性急性髓样白血病（r/r AML）。 CLL-1（也称为 CD371）在 AML 肿瘤细胞和白血病干细胞表面表达，但在正常造血干细胞上不表达，这使其成为 AML 治疗的一个引人注目的靶点。使用 Cas12a chRDNA 基因组编辑技术在 CB-012 的制造过程中进行五次编辑: 1) 敲除 TRAC 基因以去除 T 细胞受体; 2)在 TRAC 基因中特异性插入人类抗 CLL-1 CAR; 3) 敲除 PD-1; 4) 在 B2M 基因中特异性插入编码 B2M–HLA-E肽融合蛋白的基因，5) 敲除内源性 B2M 基因，23年底获批1期临床中。
5、公司的两个技术平台
（1）CAR-T细胞疗法平台（chRDNA基因编辑技术）
公司鉴于CAR-T异体疗法的一些弊端：病人等待周期长、价格昂贵、生产周期长、产品定制易失败等，为了解决这些挑战，公司开发源于健康供体 T 细胞的基因编辑的异体 CAR-T 细胞疗法，提前生产并存储，可以随时供应，并有潜力辐射更多不同疾病的患者。
异体CAR-T 细胞必须进行编辑处理，以免被患者免疫系统视为“外来物”消除。公司使用特有的chRDNA基因组编辑技术实施多种不同的编辑策略，以保证异体CAR-T细胞疗法的活力，减少 T 细胞疲劳以及 T 细胞和 NK 细胞的免疫排斥。
chRDNA，即杂交RNA-DNA分子技术引导Cas9/Cas12a进行DNA编辑。
使用杂交RNA-DNA分子的优势包括，技术优势：（引自“蹊之美股生物医药”）
1）编辑特异性更高，脱靶率更低；
2）高效的目标基因敲除和插入，实现稳定的多重编辑，包括多个基因插入；3）可应用在多种细胞类型，chRDNA可与Cas9和Cas12a兼容；4）杂交RNA-DNA分子可通过简单化学合成得到；
（2）iPSC 衍生的CAR-NK平台
公司相信NK细胞是一种有希望的治疗疾病的细胞类型，公司已经开发出强大的分化和扩增方案，从 iPSCs 中分化和扩增NK 细胞；但目前还没有管线出来。
iPSC 对于基因组编辑的数量比大多数原代细胞更具可塑性，可用于开发复杂的编辑技术；
自然杀伤细胞（NK 细胞）正逐渐成为治疗多种疾病的重要细胞类型，使用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的细胞疗法对于开发复杂、编辑CAR-NK细胞疗法具有多重优势。
（二）公司战略：
公司专注于通用性异体CAR-T药物的研发；
（三）高管及股权：
1、联合创始人、主要管理人、CEO：Rachel E. Haurwitz（女），其是诺奖得主Jennifer Doudna的学生，Jennifer没有参与公司管理，Rachel 是其实验室第一个从事 CRISPR 研究的研究生。她意识到 CRISPR 可商业化，于是还在学业期间就和同实验室的 Martin Jínek，以及 James Berger共同成立Caribou，当时她仅26岁，如今37岁了。
2、首席科学官，Steven B. Kanner，2017年加入公司；此前曾在箭头Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.担任生物学副总裁，负责RNAi疗法；也曾在BMS、Agensys/Astellas和Astex Pharmaceuticals担任肿瘤学和炎症药物发现方面的各种职位。
3、创立时，美国知名生物技术风投 Atlas Venture 给出近 1100 万美元的支持；上市前，Caribou 累计完成了 4 轮融资，总融资累计 1.57 亿美元，Atlas Venture、美国老牌风投 F-Prime Capital 以及诺华、艾伯维均是其股东；
4、截止目前的股权结构很分散，基本为基金持股：贝莱德8%、PFM Health有7%、Avidity Partners 7%、道富6%、辉瑞还持有5%、其它65+%;
（四）财务：
1、利润表：2023年营收为0.3亿，销管费用0.4亿，研发费用1.1亿，净利润-1亿；
营收从2019年到2023年依次为：600万、1200万、1000万、1400万、3500万；
销管费用从2019年到2023年依次为：1600万、1400万、2400、3800、3800万；
研发费用从2019年到2023年依次为：2300万、3500万、5200万、8200万、1.1亿；
净利润从2019年到2023年依次为：-2300万、-3400万、-6700万、-1亿、-1亿；
2、现金流量表：2023年经营现金流为-1亿，自由现金流为-1亿；
经营现金流从2019年到2023年依次为：-3200万、-3300万、-3200、-9000、-9000万；
自由现金流从2019年到2023年依次为：-3200万、-3200万、-3500万、-9800万、-1亿；
其在IOP前融资是1.5亿，21年IPO融资是3.2亿，23年融资1.5亿，合计是融资了6.2亿；近年也有几百万的员工行权收入。
3、资产负债表：截止23年底，总资产为4.3亿，总负债为0.6亿，股东权益接近3.7亿，负债率为15%；在资产中，现金类资产为3.3亿、存货0亿、固定资产0.4亿、商誉0亿；负债端，有息负债基本为0，财务状况还好。
4、估值：当下（2024.04）市值为3.5亿美元，对应的每年约4000万的营收（主要为技术合作），每年花掉4000万的销管费用、1亿的研发后，得到-1亿的利润和自由现金流（估计以后也会经常融资）；资产账上有3.3亿的现金、0负债、股东权益3.7亿；没有药物收入和盈利，目前的现金能支撑2年多的研发。
（五）市场观点：
1、空方：
A、Caribou的CB-010在6个月后50%复发，说明异体CAR-T的耗竭问题Caribou在技术上还是没解决。
B、CB-010的第一次试验样本数量太小且过于分散，这只是一个I期的临床，看剂量上去后会不会好一些，另外，也可以考虑给复发的做多次输注。
2、多方：
A、Caribou的CB-010的第一次试验，6人涵盖4种癌症，复发的情况并不客观，这样的入组设计“追求的就是CB-010对各适应症的初期反应，并未对不同适应症进行差异化设计”，所以并不能算作CB-010的失败，相反其不俗的缓解率和极低的副作用，反而证明CB-010有望应用于这四大适应症中。另外，综合考虑，此次试验剂量很低，这和复发也大概率有关联。Caribou公司认为这些数据不仅不是坏消息，反而坚定了其后续试验的信心，因为在较低的剂量下就实现了初期ORR达100%且安全性不错。
B、其余在研是MHC1敲掉的同时，敲入HLA-E基因，避免CART被T细胞和NK细胞清除，这个技术，有观点认为是通用CART走向成功的新一代的技术。
（六）总结：
通用性CAR-T，这个造福人类的利器，我相信最终将会出现，只是哪家公司最先摘到果子，则有一半的运气成分，也有一半是人的成分；
对于这种没有营收的，创业型公司；属于风险投资的范畴，而从风险投资的角度来说，本质上就是要判断，公司在现金消耗完之前，获得成功的概率有多少，这个是看胜率，然后再看估值的赔率如何。
当然这个成功不一定是药物研发出来，也可能是走到一个重要的里程碑节点，或者是创建了有壁垒的技术平台，都算是成功，只要创造出有人愿意买单的价值，都算是成功；
从技术角度，一般投资者很难判断，再加上运气因素，就算是医药专业投资者，也难有把握，专业投资者只是会避开明显的坑而已；
而在人的角度来说，一般投资者和医药专业投资者，可能对于人——这个另外一半的成功因素，和医药专业投资者的是不会有明显的判断差异的，当然很资深的业内人士，对于企业家的信息更多一些，这个多可能好，也可能不好。
回到Caribou这家公司来看，初步的印象是，公司的方向正确，也属于努力做事、踏实做事的创业公司，在融资、开支的节奏上，还是比较谨慎务实的；
从估值来说，3.5亿的市值，对应3.3亿的现金，每年1亿的研发开支（基本也是自由现金流流出部分）；单看数据不贵，不过对于这种公司来说，数据只能说如果想投的话，估值不贵；更重要的能不能投的问题，如同上面说的，需要更多对团队的研究、以及同业竞品、行业的研究才能做下一步的判断。
如果作为风险投资配置的一部分，初步判断，我觉得成功的概率是在65%+。