今天来看mRNA领域的另一巨头——拜恩泰克BioNTech，这个名字可能有些人不熟悉；但说到新冠疫苗-复必泰，就是他家做出来的，肯定大家会肃然起敬；不过其股票走势，如上图所示，目前也是跌落神坛。
其目前200多亿美元的市值，但是其账面现金就有170亿美元；目前市场不看好的原因，主要是新冠疫苗是其唯一产品，在疫情消退之后，收入也逐渐没有了，后续的产品上市时间需要以n年来计，资本没有那么久的耐心。
不过我的观点是：第一，公司有着mRNA的丰富技术储备；第二，其创始人，有着远大的使命感，以及务实稳健的风格；第三，虽然mRNA路线存在着较大的不确定性，但向上的空间也很大，而目前200亿的市值中有170亿的现金，向下的空间有限；
所以，放到5年以上的时间尺度来考虑，还是值得期待的。
（一）公司业务：
1、BioNTech（BNTX）公司是一家总部在德国的生物科技公司，专注于mRNA（信使RNA）技术，在新冠疫情期间，与辉瑞合作开发出首款获批的mRNA新冠疫苗Comirnaty（复必泰），从而声名鹊起。
2、公司简史：
2008年，由一对肿瘤学专家夫妇和另一位科学家共同创立，创立之初，公司便致力于利用mRNA技术开发个性化癌症疗法，当时公司的发展理念是“每位癌症患者的肿瘤都是独一无二的”；
2018年：BioNTech与辉瑞签订合作协议，共同开发流感疫苗，这标志着公司在mRNA疫苗领域迈出了重要一步；并完成了一系列重要融资，包括由Redmile Group领投的2.7亿美元A轮融资，全年累计获得7亿美元融资。
2019年：BioNTech在纳斯达克成功上市，股票代码为BNTX，募资2.2亿美元。
2020年：在新冠疫情爆发之后，BioNTech迅速与辉瑞合作，利用其mRNA技术开发新冠疫苗，并在全球范围内获得紧急使用授权，成为首款广泛使用的mRNA疫苗。
2022年，股价经历大幅上涨，市值达到255亿美元，成为欧洲最大的生物科技独角兽，并在全球mRNA疗法领域与Moderna、CureVac等公司并列为三巨头。
3、mRNA相关知识：
DNA和蛋白质之间有个“中间人”，负责传递信息，mRNA正是这个“中间人”，也就是说，若能操控、制造mRNA，就能命令细胞、只生产特定蛋白质，从而达到防疫或治疗疾病的效果。
比如RAN疫苗，就是做一段人工mRNA传送到体内，相当于给人体细胞一个菜谱，人体细胞会根据这个菜谱自己加工做免疫，最后人体形成免疫力。
早在2019年11月的时候，就有科学家发表评论说："mRNA有可能成为一个快速灵活的疫苗平台，由基因序列开始，几周内就可以生产出mRNA疫苗。"，在2020年，mRNA技术大放异彩。
传统疫苗都是使用非活性或经过弱化的病毒来诱导人体建立免疫保护系统的（由病毒本身来诱发免疫保护） ；而mRNA是细胞中的一种核糖核酸，是天然存在的物质，从本质上讲，这种技术是教会人体的细胞如何制造一种类似于病毒的突刺蛋白（突刺蛋白可以理解为病毒表面的一根“刺”（或钥匙），欺骗并对接细胞表面的受体（门锁），从而入侵细胞进行繁殖和传播），然后触发人体的免疫反应（模仿病毒来触发免疫保护）； 和其他类别的疫苗相比，mRNA疫苗最大的优势在于生产环节及研发周期短，工艺相对简单，可以快速推进生产，一旦掌握病原体的基因序列，就可以很快研制出mRNA疫苗，研究人员利用靶向病毒的基因序列对能够对抗它的mRNA进行编程。
而且相比灭活疫苗而言，mRNA疫苗模拟病原体感染过程的仿真度高，刺激免疫系统更加强烈，同时产生的病原体关键蛋白量很可能远远高于灭活疫苗，这些都是其保护率更高的关键原因。
但mRNA疫苗相比于传统的灭活疫苗，常见不良反应比灭活疫苗高出一个数量级，实际接种过程中，已经发现急性过敏反应率明显高于常用疫苗的1/100万。另外就是保存条件和时间，要求比较苛刻。
mRNA领域的国际上的三巨头：美国默德纳、德国BioNTech、德国CureVac（新冠疫苗数据不佳）；国内还有20多家在进行mRNA肿瘤疫苗领域的研发；
mRNA技术最关键且最难的技术是两部分：靶向递送技术、化学修饰技术，递送技术由加拿大Arbutus（云顶新曜相关公司）突破，修饰技术由23年的两位诺奖获得者（BioNTech公司相关）于05年突破，剩余的技术大家都能做，五花八门；
mRNA疫苗或者药物，第一步要解决的是，如何避免这个外来的mRNA被自己的免疫系统给干掉；因为一般体外转录的mRNA会被树突状细胞识别为外来物质，从而引发免疫细胞激活，以及炎症信号分子的释放被灭掉，而体内的mRNA是没事的；这其中一定有什么导致了这种差异，而这个关键问题，被2023年生物学诺奖的两位获奖人发现（2005年的论文，其中一位2013年被BioNTech评为副总裁）：经过研究，他们发现，体内的mRNA是会被化学修饰的，而如果同样对体外的mRNA的碱基进行修饰，那么就不会引起树突细胞的炎症反应，就可以顺利的递送mRNA了。具体就是把mRNA的尿嘧啶（U）替换成假尿嘧啶（Ψ）（这个替换过程可以使用很多不同种类的RNA修饰），从而降低了mRNA进入体内引发的免疫反应（炎症）；这些主要的修饰技术技术决定了mRNA可以顺利进入人体且不会引发炎症或免疫排斥反应。
BioNTech的肿瘤疫苗平台FixVac中使用的这种修饰技术，称为uRNA（优化的尿苷mRNA）。
BioNTech在mRNA上的核心是尿苷mRNA-LPX技术（用诺奖获得者的uRNA（优化的尿苷 mRNA ）修饰技术+ RNA-lipoplex 递送技术），然后用在不同的平台中，前者确保安全有效，后者加强刺激反应；
递送技术方面，有基于脂质体递送（LNP、阳离子脂质体（Cationic Liposomes）、脂质复合物（Lipoplexes）、脂质纳米晶（LNC）））、病毒样颗粒（VLPs）、阳离子聚合物、无机纳米材料、SEND等；
LNP是目前研究最深入、临床最成熟的载体，辉瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗均采⽤LNP形式；
SEND 是一种新颖的递送平台，由张锋团队2021年开发。该技术利用人体内源性的逆转录病毒样蛋白PEG10与mRNA结合并形成球形包涵体，实现mRNA的细胞内递送。SEND具有低免疫原性、高效转染和潜在的广泛适用性，被认为有可能替代传统脂质载体和病毒载体，特别是在基因编辑疗法中。
4、公司现有产品：
现有上市产品，只有一款，即和辉瑞合作的新冠疫苗Comirnaty（复必泰），除了原始版外，还针对奥密克戎变异株进行过升级，自疫情以来，已开发并商业化了四种 COVID-19 疫苗产品：原始 COVID-19 疫苗、两种 Original/Omicron 适应的二价疫苗（Original/BA.1- 和 Original/Omicron BA.4-5-）适应的二价疫苗）和 Omicron XBB.1.5 （2023年9月后）适应的单价 COVID-19 疫苗。
Comirnaty于2020年上市，2021年全球销售额为370亿，2022年为380亿美元，2023年为110亿；销售利润BioNTech和辉瑞采用平分原则。
BioNTech是负责德国、土耳其的销售；复星国际负责中国区的销售；除此之外的均为辉瑞销售。
5、公司在研管线：
到2023年底，其产品线包括 20 多个肿瘤学项目（nsclc，乳腺癌，子宫内膜癌，CRC，辅助胰腺癌等，与IO或者ADC连用）、 7 个传染病项目（单纯疱疹病毒、疟疾、结核、猴痘以及带状疱疹病毒等），正在进行40 多项临床试验，其中包括 8 项肿瘤学 2 期临床试验和 2 项 3 期肿瘤学临床试验。
自2023年起，BioNTech开启了疯狂扫货模式，中国是主要进货国家之一，相继与昂科免疫、映恩生物、道尔生物、普米斯、宜联生物和药明生物达成协议，引进了多款单抗、双抗和ADC的开发和商业化权益。
A、传染病疫苗
在传染病疫苗管线，公司的重点是新冠疫苗以及流感联合疫苗；
（1）下一代COVID-19疫苗：与Pfizer合作开发，旨在增强抗体反应。
BNT162b5/6/7：正在进行II期临床试验。
BNT162b2 + BNT162b4：正在进行I期临床试验。
（2）流感疫苗：BNT161，处于三期临床；（又看到信息，说流感疫苗和辉瑞合作，并在21年8月完成，权利均由辉瑞所有，目前辉瑞正处于临床中，上市后公司可以有10%左右的特权使用费等）
（3）COVID-19 流感联合mRNA疫苗BNT162b2 + BNT161：与Pfizer合作开发，已完成I/II期临床试验，并计划进行III期临床试验，公司预计最早在2025年秋季上市；此项目预期进度快于默德纳约1年。
（4）疱疹病毒疫苗：正在开发针对生殖器疱疹的疫苗候选物BNT163，正在进行I期临床试验。
（5）结核病疫苗：BNT164正在进行I期临床试验。
（6）疟疾疫苗：BNT165正在进行I期临床试验。
（7）Mpox疫苗：BNT166正在进行I/II期临床试验。
（8）带状疱疹疫苗：与Pfizer合作开发的BNT167正在进行I/II期临床试验。
B、肿瘤管线
公司在肿瘤方面的探索，主要是治疗性的肿瘤疫苗（强化患者的免疫系统），另外也广撒网式的布局了一些ADC管线；
（mRNA技术目前在肿瘤疫苗方面，目前更多探索的是和PD1等联合使用；比如莫德纳和默沙东的K药联用，BioNTech的一些临床也是和PD1联用，所以和PD1等现有的肿瘤用药联用，是肿瘤疫苗现阶段可能率先突破的重点。）
在肿瘤管线，公司的重点是FixVac 系列和iNeST；
FixVac 系列是自有知识产权产品，逻辑类似单抗，固定靶点，广泛适应症，针对多种癌症类型，包括黑色素瘤、前列腺癌和头颈癌等；
iNeST是与罗氏的Genentech合作开发的个性化新抗原特异性免疫疗法，针对的是患者的特定肿瘤突变；
（1）FixVac平台：针对不同肿瘤可能共有的抗原，基于mRNA的癌症免疫疗法，旨在通过激活免疫反应来治疗癌症。
BNT111：针对晚期黑色素瘤，旨在引发对四种抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）的免疫反应，这四种抗原均被发现与皮肤黑色素瘤相关，二期临床试验正在进行中。
BNT113：针对头颈癌（编码两种癌蛋白 E6 和 E7），二期临床试验正在进行中。
BNT116：针对非小细胞肺癌（编码六种在非小细胞肺癌中经常表达的共享抗原MAGE A3、CLDN6、KK-LC-1、PRAME、MAGE A4、MAGE C1），两个临床试验正在进行中（一期）。
BNT112：针对前列腺癌的临床试验前期。
BNT114：针对三阴性乳腺癌的研发，已完成某些患者的最后访问。
BNT115：针对卵巢癌的临床试验已停止，未达到可评估患者的目标数量。
（2）iNeST平台：是与罗氏的基因泰克Genentech合作，50:50合作，开发成本和未来利润共享。针对特定癌症的特定编码，要求该癌症有某种突变了的抗原，比如乳腺癌高发的HER2 （而FixVac针对的是某些癌种共有的靶点,比如PD1）；本质是教T细胞识别某个新抗原靶点，这些靶点本来T细胞是不认识的。
BNT122（RG6180）：2023年5月早期临床结果，表明其成功诱导出了靶向癌症之王——胰腺癌癌症新抗原的T细胞活性，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。2023年10月，BioNTech宣布启动2期临床试验，用于PDAC患者的辅助治疗，除了PDAC，针对结直肠癌和黑色素瘤的2期临床试验正在进行中。
（3）RiboMabs：输入一段编码，在人体内利用人体内的小段生物底物生产双抗，把人体当工厂，以体内原料生成，省去在体外生产大分子蛋白和多次输注的麻烦，且持久性很好，可以持续生产和对抗肿瘤；
BNT142 ：编码生产癌胎抗原 Claudin-6 （CLDN6） 和 T 细胞受体相关表面分子 CD3，潜在领域胃癌、胰腺癌，另可对抗传染病；实体瘤在1期中；
（4）RiboCytokines：和RiboMabs平台类似，拿人体当工厂，把mRNA设计图输进去，在体内加工生产“重组细胞因子”，让它持久支持抗癌免疫反应；
BNT151：编码人白细胞介素-2（IL-2）改良版，实体瘤1期停止？
BNT152：编码人白细胞介素-7（IL-7）细胞因子，实体瘤1期；
BNT153： 编码人白细胞介素-2 （IL-2）细胞因子，实体瘤的I期中。
（5）CAR-T细胞疗法：
BNT211：针对CLDN6阳性实体瘤的CAR-T细胞疗法，正在进行I/II期临床试验。
（6）ADC方向：
BioNTech在2023年，和中国映恩生物、宜联生物等，达成多项ADC方面的合作；截至2024年1月：BioNTech在过去一年内共引进了4款ADC新药，分别靶向HER2、Trop2、B7-H3、HER3，显示了其对ADC这一治疗领域的重视和积极拓展。
C、其他项目：
抗细菌药物：BioNTech R&D (Austria) GmbH 正在开发新型抗细菌药物，用于治疗持续的细菌感染。
在AI方面的布局：2023年公司收购了 InstaDeep Ltd , 获得约 290 名高技能专业人员，InstaDeep 作为位于伦敦的子公司运营，将AI能力整合到各种流程中，比如识别和优化分子以预测生物学和临床结果等。
6、制造方面：
公司在德国经营四个 GMP 认证的制造工厂，为自己的管道和外部客户生产 mRNA 疗法和工程细胞疗法，还在柏林建造第五家工厂，在那里生产定制肽，以支持开发计划中和第三方的广泛免疫监测活动。
位于德国马尔堡的生产工厂（20年从诺华花费1亿收购而来）是全球最大的 mRNA 疫苗生产基地之一，年产能高达 30 亿剂 mRNA 原料药；
在欧洲之外，在美国收购了一个用于临床规模生产细胞疗法的工厂，并在新加坡收购了一个用于生产临床和商业规模 mRNA 疗法的工厂。
另外除了2023年底开业的卢旺达基加利的BioNTtainer工厂外，公司还计划在墨尔本建立并运营一个临床规模的 mRNA 制造工厂，
（二）公司战略：
公司创建的初衷就是个性化解决肿瘤问题，采用包括用mRNA在内的各种技术，但一直没有突破；在2020年遇到疫情时，刚好其在mRNA方面技术储备和人才，所以就顺势推出新冠疫苗，并在其后的两年收到大笔现金；然后有了资金后，继续朝其初始目标前进，而其现在的战略，有点类似于广撒网的模式，各种收购、各种路径去尝试；
官方公告：希望2026年首个肿瘤药上市（大概率是ADC），2030年目标是实现10个肿瘤适应症批准上市；
（三）高管及股权：
1、创始人夫妇均是免疫疗法博士背景，男59岁，乌格･萨欣（Ugur Sahin），女57岁，厄兹勒姆･图雷利（Öezlem Türeci），均是土耳其裔德国人；二人于2001年成立了一家Ganymed制药公司，主要研究免疫治疗癌症药物（这家公司后来在2016年以14亿美元的价格卖给了一家日本制药公司），随后在2008年又与免疫学家胡贝尔一起创立了BioNTech公司，公司主要业务是针对癌症病人开发基于mRNA的免疫疗法，图雷利负责临床开发部门，萨欣是公司的CEO。二人的共同的目标，就是发明一种新的治疗癌症方法，不是传统的手术、化疗和放疗，研究如何借助人体免疫系统对抗癌症，并试图搞清楚每个肿瘤的独特基因组成。
2、BioNTech能迅速推出mRNA疫苗的专利，都来自于公司副总裁——美国籍匈牙利裔科学家卡里科教授（Katalin Kariko）教授，在她之前，没有人考虑用mRNA技术来做疫苗（萨欣夫妇的研究方向是肿瘤治疗）；卡里科Katalin Kariko与韦斯曼Drew Weissman（宾大教授）在2023年10月共同被授予获得了诺贝尔生理医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现对开发针对COVID-19的有效mRNA疫苗起到了关键作用。2005年，卡里科和韦斯曼联名发表论文，称找到外来mRNA的“致命弱点”，“外来mRNA能引起免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，创造一个假尿嘧啶、代替原来成分，就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性，从而躲避免疫应答。”两人于2006年成立公司，但商业化受挫关闭；2013年，BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁。此后8年中，BioNTech公司发表mRNA相关论文150篇；2022年离职（原因暂未知，应该是68岁高龄退休），现任BioNTech外部顾问。
3、公司CEO为59岁的创始人乌格･萨欣（Ugur Sahin），其夫人57岁的厄兹勒姆･图雷利为首席医疗官；
4、财报显示，AT Impf GmbH是公司最大股东（40%），其是一个家族办公室股权基金（德国Strüngmann家族）；公司创始人乌格･萨欣（Ugur Sahin）持有17%的股份；过来就是柏基投资3%等。
（四）财务：（下面的货币单位为欧元，1欧元约等于1.1美元）
1、利润表：2023年营收为38亿，毛利32亿，销管费用6亿，研发费用18亿，净利润9亿；营收从2019年到2023年依次为：1亿、5亿、190亿、170亿、38亿；销管费用从2019年到2023年依次为：0.5亿、1亿、3亿、5亿、5.5亿；研发费用从2019年到2023年依次为：2亿、7亿、10亿、15亿、18亿；净利润从2019年到2023年依次为：-2亿、0、103亿、94亿、9亿；
2、现金流量表：2023年经营现金流为54亿，自由现金流为47亿；经营现金流从2019年到2023年依次为：-2亿、0、9亿、135亿、54亿；自由现金流从2019年到2023年依次为：-3亿、-1亿、7亿、132亿、47亿；其融资在18年3.7亿、19年3.8亿、20年7.5亿、21年1.6亿，合计这几年融资17亿；回购在22年9亿、23年7亿，合计16亿；
3、资产负债表：截止23年底，总资产为230亿，总负债为28亿，股东权益接近200亿，负债率为12%；在资产中，现金类资产为165亿、存货4亿、固定资产10亿、商誉12亿；负债端，有息负债为2亿（长债），财务状况很健康。
4、估值：当下（2024.04.10）市值为215亿美元（200亿欧元），对应的是现在160亿欧元的现金、未来一两年每年约30亿的自由现金流，开支端是每年6亿的销管费用、20亿的研发；自由现金流基本能覆盖研发管理等支出；
（五）市场观点：
1、空方：
A、公司以mRNA成名，而现在去做多种技术路线，而市场会认为公司用mRNA技术的资金效率更高，更可能成功；而进入别的技术路线，可能比不过专注于某一技术路线的龙头公司，风险更大；（引自雪球“董翔”，老哥总体是看多BNTX，这个观点只是他对市场看法的一个分析）
B、目前来看，mRNA疫苗持久性不够，对容易变异（新冠，流感，RSV）的病毒，没问题，不过对做其它疫苗，这个缺点就可能不得不考虑；至于mRNA疫苗抗体衰减快原因，有说法是抗原暴露时间短，环状mrna或者自复制mrna可解。
2、多方：
A、Biontech的愿景是“Harnessing the Power of the Immune System to Fight Human Disease”，用免疫系统力量战胜人类疾病，所以公司的战略就没有局限于mRNA单一技术路线，肿瘤的复杂机理决定了依靠单一技术路径效果较差；所以目前Biontech公司采用各种药物组合的策略，并且依靠账上大量现金，去加速产品线成熟；这种战略和Moderna更专注于mRNA技术（疫苗、罕见病）有不同，但是也是可能成功的；（引自雪球“曾经的sw”）
（六）总结：
公司创始人是有情怀的科学家，愿景是个性化的解决肿瘤问题；公司在mRNA方面布局较早，也主要由于诺奖得主的加入，在MRNA的两大难题之一修饰技术方面，取得进展，在2020年的新冠期间，天时地利人和，获得疫苗突破；也赚的是盆满钵满，差不多200亿净利润；
然后公司一方面在做传染病疫苗，如流感新冠的联合疫苗、疱疹、结核等疫苗等；另外一方面，还是重点在做治疗性肿瘤疫苗，希望通过mRNA激活免疫系统，并和其它肿瘤治疗联用，来攻克癌症难题，这个也是公司创始人的愿景所在；
公司总体的风格比较保守稳健，手握160亿现金，也只是花了小钱买了些ADC、CAR-T，并没有狂加研发费用（Biontech为20亿，莫德纳为50亿）；不过也会有mRNA技术底层的衰减快等问题风险；近几年，除了新冠疫苗外，应该不会有大的收入来源，静等突破；
后期的关注重点，是其癌症疫苗方面的进展，自己的FixVac平台的BNT111、113项目，以及和罗氏合作的iNeST平台的BNT122胰腺癌项目的进展；其最快上市的可能是收购的ADC项目，不过应该不是重点；另外就是要关注其新冠和流感的联合疫苗。
总而言之，目前220亿的市值，对应170亿的现金，还有创始人稳健的风格，mRNA路线也许会有底层硬伤（创始人应该也会动态调整），但如果突破，前景也很广阔；就算不能突破，还有流感疫苗这些传染病的基本盘，这个赔率还是比较高的，值得关注。