数说Enhertu的ILD

$恒瑞医药(SH600276)$ $荣昌生物-B(09995)$ $康宁杰瑞制药-B(09966)$ 乐普生物 信达生物

一、数据来源

今日数据来自这篇文章，文献传送门：

网页链接(22)00182-X/fulltext#secsectitle0075

小编水平有限建议读者阅读原文。

二、文献背景

在Enhertu的早期研究中出现了不明原因的ILD后，第一三共&AZ 就成立了ILD事件的“独立判定委员会”（缩写为：AC）。AC对多个早期研究中的ILD事件进行确认，甄别和分析。文献统计了Enhertu的4个I期、5个II期研究中的ILD事件，其截止时间为2020年12月21日。

（汇总的研究及时间线）

三、核心数据

一点点小编解读：

文献执笔者在文中也明确说明：在DB03这个大三期研究中，ILD整体发生率为10.5%，且绝大多数为1~2级（92.6%），4~5级ILD发生率为0%。

所以文献中的ILD事件更多反应的是临床研究者对ILD尚不熟悉，且出现在ILD处理指南尚未出版的2019年之前，所以多数患者也并未接受足量乃至完整的糖皮质激素处理。

小编认为从中位发生ILD时间为5.4m，且5级事件的中位发生时间甚至只有3.2m，可见大多数ILD事件呈现出发生在接受Enhertu的半年之内且越严重者发生越早的趋势。所以Enhertu使用的半年之内是医患应当最为谨慎的时间段。

此外文献执笔者也谈及，AC事后确认的ILD事件有53.2%都早于研究者，且早于研究者的中位时间在42天左右。执笔者也承认这有事后回顾ILD事件较研究者的信息不对称优势（或者叫后视镜效应）。

但从小编个人的角度来看，即使临床研究（较真实世界更为谨慎严苛）一半以上的ILD事件确认都诊断滞后，也提示中国医患——ILD的识别还是有难度的，应当更谨慎。

此外，研究者还统计了7项ILD发生的相关因素：

小编个人认为AC统计的相关因素对我们更有意义的提示：

日本患者出现ILD事件的概率更高，提示可能整个亚裔对于Enhertu都更不耐操。

氧饱和度低一方面可以作为发生ILD的相关因素，另一方面氧饱和的进行性降低也可以作为预判ILD发生的指标，以及皮质激素干预后ILD是否缓解/恶化的指标。此外，氧饱和度小于95是基线设置如此，而导致此条成为相关因素的主要是氧饱和度更低的患者。

另外肺癌并不是发生ILD的相关因素，下文会提及肺癌患者相对乳腺癌并没有更高的ILD发生率，但发生4年以上的肺部合并症是高危因素。

最后从确诊癌症时间越长ILD发生概率更高也提示：Enhertu或许在癌症的更早阶段使用更安全。（这好像是个厂家的销售套路）

（相关因素森林图）

四、患者基线/入组人群背景

聊几个，个人印象比较深的数据：

乳腺癌入组占比在44%，但是使用5.4mg/kg 的患者却只有27.4%，且使用6.4mg/kg的患者达到了70.3%的比例？一方面我确实不太懂为什么会产生这种现象，另一方面，这么高的剂量这些研究者是不是有点心大？

另一个个人觉得比较惊艳的数字是，确诊癌症4年以上的患者占比达到了35%。一方面惊艳于欧美癌症患者5年生存率之高，另一方面Enhertu的早期研究也确实是入的比较烂糟的患者。依旧有那么惊人的曲线，一颗赛艇！

肾损伤这块咱也不太懂，咱也不敢多妄议，但是看数字体感感到入组的肾损伤者比例不低。一颗赛艇，鹅敢！

五、研究者讨论&小编胡咧咧 

（一）使用ICIs

结论比较明显，使用ICIs并没有增加ILD的发生率（反之还有轻微地降低），另外由于本研究开展的时间节点的缘故（大幅早于keynote811出结果的时间），所以大部分使用ICIs的患者为肺癌，胃癌，主力人群乳腺癌则使用较少。

（二）再挑战

这点文中也有提及：177例发生了ILD事件患者中，有76例为一级ILD（占比：42.9%），其中再挑战者42例（占比：61.8%）再挑战发生5级ILD事件者3例（7.1%）发生5级ILD事件时间在83~177天。

接近三分之二的发生1级ILD事件患者尝试了再挑战，但是再挑战者只公布5级ILD发生率呃。。。是不是有点隐瞒什么。如果我没记错的话3级ILD事件才是再次使用Enhertu的绝对禁忌，所以，再挑战停药后的再再挑战率到底是个什么情况呢？

此外执笔者认为在使用Enhertu一年后，ILD的发生风险似乎进入了“平台”。简言之，一年时间可能是个坎儿，能扛过一年的患者看来能享受到Enhertu更长久的保护，体贴又周到。

（三）DOT的推测

据AC统计：49.3%的患者接受了大于等于6个月的Enhertu治疗，只有约24.1%的患者接受Enhertu大于等于12个月的治疗时间，而能够达到24个月以上的患者只有7.7%。

所以个人推测在真实世界里，约一半的患者DOT不足半年，四分之一的患者DOT能达到6~12个月，还有四分之一的患者DOT能达到一年以上。晚期患者使用Enhertu的持续性看起来确实不很乐观啊。

（四）Enhertu更爱荼毒乳腺癌？

如上图所示，如果单纯按照癌种统计，Enhertu似乎呈现出一种ILD更爱荼毒本门儿手艺乳腺癌的倾向（发生率20.6%），但是抛开剂量谈毒性往往都是耍流氓。文献执笔者也分析了其中更深刻的因素。

执笔者认为，并非是乳腺癌患者更倾向于发生ILD，而是在所有癌种中乳腺癌患者虽然使用的剂量最低，但是在24.1%的使用Enhertu时长大于1年的人群中有69.0%的患者是乳腺癌。所以执笔者认为ILD的发生可能与单次剂量并不相关，而是与患者暴露在Enhertu的时间和暴露时间内累积的剂量更为相关。

（执笔者的观点）

六、重要观点摘要

1、整体安全性评价：安全可管理

的确Enhertud的ILD事件，为其安全性确实带来了一定的困扰，但是不得不说中、外对此的态度还是有一定差异，整体上欧美对Enhertu的ILD接受度尚可。

而国内研究者对这个问题的观点则相对悲观，似乎国内临床试验中ILD的发生率，由此所导致的停药、甚至减量，给医患带来的困扰还是更严重一些。

因此，就这个问题我还咨询了一位专业人士，他给我的答复是，他认为中外对此的态度差异，可能更多的来自国外医生相对更悠闲，所以多学科会诊和给与单个病人的“关照”更充分。

最后再次推荐一下之前文章中推荐过得海外临床护士对于Enhertu的安全性的视频：网页链接

2、另外，本文执笔者也对DB03研究中更低的ILD的发生率做了一番归因：

总结下来不外乎原因有三：

1、更早期的患者；2、更规范的毒性处理指南；3、更丰富的处理经验。

3、患者意识和患者教育、患者意识和患者教育、患者意识和患者教育

最后附上文中提及的2019年海外出版的部分ILD指南：

小编对于三共和AZ推广的一点小建议：

小编觉得历来厂家科会幻灯片喜欢讲产品优势，但如果Enhertu如此强的产品力还需要掰开了、揉碎了的讲，这种医生可能也不属于两家外企的目标客户。

所以小编认为第一套科会PT可以介绍产品特点和数据，基本上第二套幻灯片开始，着重介绍ILD的管理以及医生需要如何和患者交代可能对于产品推广更为有利。

对于代表的培训也不应该过多强调产品优势，反而是教会代表如何良好的和医患沟通不良反应处理更有利于销售结果。

总之吧，希望好的革命性的产品，不要始于关注，终于不良反应！

债见！